脛骨橫向骨搬移術治療糖尿病足的研究進展

馬翠 黃燕鳳 戴霞 (廣西醫科大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530021)

據估計到2040年，全球糖尿病患者將增至6.42億人〔1〕。而中國的糖尿病發病率也出現上漲勢頭，且發病率是全球最快速增長的國家之一〔2〕。據報道，在20世紀80年代，糖尿病患病率不到1%，但在過去幾年中，患病率急劇上升至9%～12%，目前已達1.1億人，居全球首位〔3，4〕。與糖尿病相關的并發癥的發病率也出現了急劇上升趨勢〔5〕。

糖尿病足(DF)是糖尿病患者最常見和最嚴重的并發癥之一〔6〕。DF是因糖尿病患者神經和血管病變造成的足部潰瘍、感染和組織破壞，其發病率、死亡率和截肢率都很高〔7〕。給糖尿病患者及其家庭造成不良的影響，甚至給社會醫療資源帶來沉重負擔。據估計，DF在糖尿病患者中的患病率為12%～25%，隨著DF危險因素的增加，甚至可高達19%～34%，是正常人群的11倍〔6，8〕。國際糖尿病聯合會報告稱，每年將新增910萬～2 610萬DF患者〔9〕。這些數字令人擔憂，因為DF的增長率直接影響其死亡率的增加。與沒有足部創傷的糖尿病患者相比，DF患者的死亡風險增加了2.5倍〔10〕。英國一項基于人群的隊列研究表明，DF患者1年內、5年內的死亡率分別為5%、42%〔10〕。其次，DF的治療費用約占糖尿病治療總費用的三分之一，據估計DF的直接醫療費用為11 789億元人民幣(1 760億美元)，甚至更高〔11，12〕。不幸的是，即使DF患者花費高昂的費用治療后，效果并不理想。DF潰瘍愈合后，復發率也很常見。研究報道，1年內、3年內、5年內的復發率分別為40%、60%、65%〔9〕。另外，研究調查顯示，糖尿病患者截肢的發生率為非糖尿病患者的10～30倍〔13〕。截肢后患者死亡率也很高，研究報道，DF截肢患者1年內死亡率為13%～40%，5年內死亡率為39%～80%〔14～16〕。因此，積極探索有效治療DF的手段，對預防和防治糖尿病患者的截肢率、死亡率具有重要的價值和意義。

1 脛骨橫向骨搬移術的原理及發展歷程

20世紀80年代，蘇聯外科大夫Ilizarov首次提出脛骨橫向骨搬移術。為了評價牽張速率和牽張頻率對肢體延長過程中成骨的影響，在犬腿的脛骨分別采用不同的牽張速率(0.5 mm/d、1.0 mm/d、2.0 mm/d)和不同的牽張頻率(1步/d、4步/d、60步/d)進行實驗研究，分別在開放截骨和閉合截骨后進行牽張，對骨骼肌、骨組織、平滑肌、筋膜、皮膚、神經和血管進行研究。結果表明，0.5 mm/d的牽張常導致延長骨的過早愈合，2.0 mm/d的牽張常導致不良結局。以1.0 mm/d的速率效果最好。此外，還觀察到頻率越大，結果越好〔17，18〕。后經過臨床研究已證實Ilizarov脛骨橫向骨搬移術所蘊含的原理是“再生”現象，包括骨骼、肌肉、神經、血管等組織在內的所有組織都是可以再生出來的，這也是脛骨橫向骨搬移術的原理〔19〕。而在21世紀初，由我國Ilizarov技術研究與應用學會副主任委員曲龍教授借鑒Ilizarov “再生”現象的原理，首次研發出脛骨橫向搬移血管再生術的手術器械及手術方案并首次將該技術應用到下肢血栓性脈管炎的治療中，治療效果較好〔20〕。早期該技術主要應用在骨髓炎〔21，22〕、下肢畸形〔23，24〕、骨折〔25，26〕、肢體延長〔27，28〕等治療中。花奇凱等〔29〕首次將該技術運用在不同程度瀕臨截肢的DF潰瘍患者中，保肢效果達到90%以上，有效避免DF潰瘍患者截肢，推薦不同程度的DF潰瘍患者采用該技術可進行保肢治療。

2 DF的病因及發病機制

DF是糖尿病進展晚期的具有破壞性的并發癥之一。在一項大型的前瞻性研究中發現，DF的顯著獨立危險因素包括創面、DF病程、復發創面、創傷性和周圍動脈血管疾病〔30〕。雖然DF疾病的病因是多因素的，但有三個主要因素，即神經病變、周圍血管病變和感染導致的潰瘍形成和組織壞死〔31〕。此外，還有血糖控制不佳、吸煙、足部畸形、足部受力情況和負重、糖尿病腎病透析的患者等因素〔32，33〕。

目前，DF潰瘍的病理生理有神經、血管和免疫系統成分，這些成分都與糖尿病的高血糖狀態有直接的關系〔34，35〕。研究報道，血糖升高會導致神經病變，促進神經細胞參與蛋白糖基化反應，進一步導致組織缺血〔36，37〕。神經細胞的變化主要表現在足部的運動、神經和感覺成分上。足部肌肉運動神經元的損傷可能會導致外側肌和伸肌的失衡，并最終導致皮膚潰瘍。自主神經的損傷會損害汗腺功能，腳的保濕能力可能會降低，導致表皮破裂和皮膚破裂，最后，由于周圍感覺減弱，患者可能不會注意到足部傷口〔38〕。導致DF部潰瘍的血管變化與高血糖誘導的足部外周動脈變化相關，并開始于細胞水平，尤其是血管內皮細胞〔39〕。血管內皮細胞受損時會導致血管擴張劑減少，同時，血漿血栓素A2水平升高，導致周圍動脈的血管收縮和血漿高凝狀態，進一步增加潰瘍的風險〔40〕。免疫變化會導致DF部潰瘍愈合速度減慢，在DF潰瘍患者中觀察到抑制愈合的T淋巴細胞凋亡增加，最終導致DF潰瘍愈合障礙〔41〕。總之，評估和診斷DF患者應根據其危險因素，有計劃地評估動脈供血不足和神經病變，此外，還應評估患者的體溫、呼吸、心率和雙側肢體的血壓，并記錄任何異常情況。有研究報道，體溫升高、心動過速或呼吸急促可能與足部存在感染的情況有關〔42〕。

3 單一的脛骨橫向骨搬移術在DF中的臨床應用

花奇凱等〔43〕、Chen等〔44〕最早將脛骨橫向骨搬移術運用在DF的治療中，其獲得滿意的保肢效果，有效避免患者截肢。前期的手術方案截骨區域為長：12 cm，寬：2 cm，術后第 5 d 開始緩慢調節外固定架，1 mm/d，分4 次完成，外固定架安置周期為12 w，調節總時長為6 w，調節結束仍需再固定6 w方可拆除外固定架，由于骨窗范圍大、調節周期長，術后易發生骨折、壞死等并發癥；通過不斷地探索和實踐，如今，手術截骨區域縮小為長：5 cm，寬：1.5 cm，位于脛骨中上1/3處，外固定架調節時間改為4 w，調節結束返院復查X線后方可拆除外固定架，術后并發癥顯著降低，極大地減輕了患者及家屬的痛苦〔45〕。且治療DF感染的程度也從輕度DF的治療轉變到重度DF的治療，或是并發骨髓炎、全身性炎癥反應綜合征的患者，且治療效果仍較為滿意。

吳鴻飛等〔46〕對6例DF并發慢性骨髓炎的患者采用脛骨橫向骨搬移術治療，于術后第7天進行牽拉，速率為1 mm/d，每天調節6次，如隨訪1年以上未見復發，但出現了針道感染、骨痂生長緩慢情況。趙曉明等〔47〕將45例DF患者隨機分為球囊介入治療組、脛骨橫向骨搬移組和常規治療組，常規治療組給予患者臨床基本治療，其余兩組患者在常規治療的基礎上行球囊介入治療或脛骨橫向骨搬移術。采用血管彩超檢測各組患者治療前后足背動脈流速，記錄兩組治療前后患側肢體的踝肱指數(ABI)，結果發現脛骨橫向搬移術的術后皮溫及術后ABI優于球囊介入治療。韋積華等〔48〕在DF患者入院后將患者隨機分為Ilizarov組和重組牛堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠(貝復新)組，Ilizarov組在創面清創換藥后實施脛骨橫向骨搬移術，貝復新組進行常規的創面清創后，給予重組細胞生長因子凝膠外涂，研究證實了在行脛骨橫向骨搬移術后2 w創面部位開始有新鮮肉芽組織生長，在術后4 w后創面部位明顯縮小，并且愈合速度較貝復新組明顯加快。此外，韋積華等〔49〕用新西蘭兔進行DF造模并實施了脛骨橫向骨搬移術，術后第7天開始血管化程度定量分析。結果同樣發現Ilizarov組能促進創面血管再生，加快創面的愈合。目前，對于脛骨橫向骨搬移術治療DF的手術方案尚未統一，DF創面的愈合及術后并發癥的發生可能與手術方式有關〔50〕。

4 脛骨橫向骨搬移術聯合其術式治療DF的臨床療效

4.1改善炎癥反應 檢測感染指標對DF部潰瘍患者的預后和截肢具有重要的價值和意義〔51～53〕。隨著感染程度的加重，白細胞計數(WBC)、中性粒細胞百分比(NEU)、血沉(ESR)、 降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-6、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)均逐漸升高。有研究報道，DF輕度感染組、中度感染組、重度感染組WBC、ESR、PCT、hs-CRP均顯著高于無感染組；重度感染組WBC、ESR、PCT、hs-CRP均顯著高于輕度感染組和中度感染組；無效組及好轉組的PCT、hs-CRP均顯著高于治愈組〔54〕。申晟等〔55〕將40例DF Wagner 3～4期患者采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組，所有患者除常規控制血糖、血脂等治療外，對照組患者采用脛骨橫向骨搬移手術治療，治療組在對照組治療基礎上加服四妙勇安湯(當歸、玄參、金銀花、生甘草)，觀察脛骨橫向骨搬移術聯合四妙勇安湯對DF患者CRP、ESR、IL-6、腫瘤細胞因子(TNF)-α、循環內皮細胞(CEC)、血管內皮素(ET)-1的影響。結果發現：脛骨橫向骨搬移術聯合四妙勇安湯可有效減少血清炎癥因子的產生，降低炎癥反應，修復血管內膜損傷，可提高對DF的治療效果。林震迅〔56〕通過回顧性收集脛骨橫向骨搬移術治療的DF患者和足部創傷性骨髓炎的患者術前、術后1個月炎癥指標發現，WBC、ESR、hs-CRP較術前得到有效的改善。

4.2改善神經血管癥狀 趙曉明等〔57〕采用脛骨橫向搬移術聯合木丹顆粒治療DF，將32例DF患者隨機分為兩組，兩組患者均行脛骨橫向搬移術，觀察組術后口服木丹顆粒繼續治療，對照組口服安慰劑進行對比，結果發現實施脛骨橫向搬移術聯合術后口服木丹顆粒能夠有效緩解疼痛，提高血流動力學指標，促進神經傳導，促進潰瘍創面的快速愈合，并在預防潰瘍復發及骨折的形成方面有一定的增益效果。 藍佼〔58〕發現脛骨橫向骨搬術聯合消渴安糖方治療DF的總體效果滿意，脛骨橫向骨搬術聯合消渴安糖方較單一脛骨橫向骨搬術可縮短足部潰瘍愈合的時間，并在神經與血運恢復、減少并發癥等方面也有明顯優勢，同時在中醫癥候療效方面也具有較大優勢，是一種有效治療DF的中西醫結合方法。

4.3提高生活質量 賈中偉等〔59〕采用脛骨橫向骨搬移結合負壓引流治療19例DF潰瘍患者，于手術后第5天開始持續、穩定、緩慢地進行骨搬移，1 mm/d，每天調節8次，調節14～21 d后返院復查X線片確定骨搬移距離方可拆除骨搬移架。19例患者中17例術后獲得隨訪，術后3個月ABI、神經病變較術前改善，患足功能達到正常運動和日常生活需要。趙炳瑞〔60〕采用Ilizarov脛骨橫向搬術聯合補腎活血顆粒治療Wagner 2～4級DF患者，結果發現對于行脛骨橫向搬移術的Wagner 2～4級DF患者，在術后予補腎活血顆粒進行干預，相比單純降糖、抗感染的常規術后處理治療效果較滿意，能更早改善患者臨床癥狀、提高生活質量，在一定程度上能加快微循環重建的進程。

5 脛骨橫向骨搬移術治療DF的機制

連浩宇〔61〕對136例采用脛骨橫向骨搬移術治療的重度DF患者分別于術前及術后1個月復診時切取創面邊緣組織，HE染色觀察創面組織形態，免疫組織化學染色觀察血管內皮生長因子(VEGF)、Ki-67和CD31表達情況。結果發現術后1個月時，創面邊緣組織中Ki-67、CD31、VEGF染色陽性細胞面積百分比均大于術前。有研究者發現，與術前相比，實施脛骨橫向骨搬移術后1個月新生血管數、CD31陽性細胞表達率及血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)-1顯著升高，提出脛骨橫向骨搬移術能促進DF的快速愈合可能與新生血管形成及VEGF的高度表達有關〔62〕。歐栓機等〔63〕采用脛骨橫向骨搬移術治療Wagner 4級10例患者，分別于術前1天及術后第1、4、11、18、28、35天抽取外周靜脈血進行離心后，用ELISA法檢測血管生成相關因子VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、表皮細胞生長因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)的表達水平，結果發現患者血清VEGF、bFGF及EGF表達水平均在術后第11天突然升高，第11、18、28、35天各因子表達水平均顯著高于術前；PDGF表達水平于術后第18天突然升高，第18、28、35天PDGF表達水平顯著高于術前，脛骨橫向骨搬移術治療DF，早期可顯著增加血清血管生成相關因子的表達，可能是其促進DF創面愈合的作用機制。

研究報道，當皮膚、神經、血管等組織受到感染時，機體可促使基質細胞衍生因子(SDF)-1高度表達，該因子參與干細胞歸巢至損傷部位，可改善損傷部位得以修復〔64，65〕。有學者于術前及術后1個月取采取脛骨橫向骨搬移術DF患者的外周血，提取血清，進行GSH-CAA-X00芯片檢測，尋找干細胞動員相關因子變化。芯片結果表明，與術前相比，脛骨橫向骨搬移術后干細胞動員相關趨化因子中，IL-8 foldchange、SDF-1、巨噬細胞炎癥蛋白(Mip-a)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、干細胞因子(SCF)、IL-3、IL-7 foldchange>1.2，顯示上調；與術前相比，術后外周血造血干細胞CD34+CXCR4+亞群升高明顯。研究證實了脛骨橫向骨搬移術可能通過動員和激活機體干細胞，促進創面皮膚細胞增殖，參與了DF患者創面愈合機制〔61，66〕。此外，高偉等〔67〕分別手術前、手術后采集10例行脛骨橫向骨搬移術的重度DF患者的創面組織進行免疫組織化學檢驗，M1型巨噬細胞用CD86單抗標記，M2型巨噬細胞采用CD163單抗標記，對陽性細胞進行計數，觀察M1/M2比值的變化。結果顯示：術后重度DF潰瘍患者M1/M2比值較術前降低，且術后CD86、CD163陽性細胞的分布圖形和數量顯著低于術前，巨噬細胞多數趨向轉化為M2巨噬細胞，可能M2型巨噬細胞主要參與DF潰瘍患者創面的愈合過程，但具體原因尚未闡明。目前，脛骨橫向骨搬移術治療DF的機制研究尚未成熟，仍處于初步探索階段，脛骨橫向骨搬移術能有效治愈DF可能與VEGF、干細胞動員相關趨化因子有關。

綜上,脛骨橫向骨搬移術是治療DF最佳的方式，可有效降低DF患者截肢的發生率，可減輕因DF截肢所帶來的痛苦及提高患者的生活質量，值得進行推廣和應用。目前，該技術在國內開展較多，國外開展較少。此外，隨著該技術的不斷探索，臨床研究已發現脛骨橫向骨搬移術聯合其他術式治療DF較單一的脛骨橫向骨搬移術效果會較好，但具體機制尚不清楚，仍需要進一步的研究。