富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1抗體相關性腦炎的臨床研究進展

金洪權，張東威

內蒙古民族大學附屬醫院神經內科，內蒙古 通遼 028000

富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（LGI1）是與邊緣性腦炎相關的自身抗原，之前歸因于電壓門控鉀離子通道，2010年Lai等［1］首次提出LGI1抗體相關腦炎的概念，并且建議將該疾病歸為自身免疫性突觸性腦病，LGI1抗體腦炎符合邊緣性腦炎的臨床特點，早期的免疫治療預后良好。

1 病因及發病機制

LGI1是一種分泌性神經細胞蛋白，在海馬高度表達，LGI1的缺乏或針對LGI1的自身抗體與人類癲癇有關。LGI1與Kv1.1鉀通道、去整合素和金屬蛋白酶（ADAM）蛋白23發生突觸前相互作用，并通過與ADAM-22細胞粘附蛋白的直接連接影響α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體（AMPARs），LGI1抗體通過抑制LGI-1蛋白與ADAM-22相互作用，引起AMPARs減少，從而增加興奮性神經遞質谷氨酸的釋放，導致神經元興奮性增高，這被認為是本病的發病機制［2］。此外，Seagar等［3］研究證實，抗LGI1抗體引起鉀離子通道復合體（VGKC）中鉀離子通道的密度下降，導致軸突抑制谷氨酸釋放的能力降低，從而促進癲癇發生。而另一項研究顯示，抗LGI抗體能夠增加海馬CA1神經元興奮性，促進發生癲癇樣活動［4］。Kornau等［5］通過抗原—抗體的角度分析研究認為，患者的鞘內B細胞自身免疫受LGI1抗體支配，單獨的LGI1抗體即可促進神經元興奮，進一步的研究證實鞘內免疫球蛋白擴張是LGI1抗體腦炎的特征，B細胞的強烈突變活性在本病的發生起到重要作用［6］，而細胞因子和趨化因子可充當B細胞的增強劑而參與本病的致病過程。截止目前，本病發生的具體病理生理學機制還需進一步探索。

本病發病原因至今未明，推測可能與以下途徑有關：（1）感染，病毒可能參與本病的發生，特別是單純皰疹病毒已被在LGI1抗體腦炎患者的腦脊液中檢出［7-8］，個別病例發病前有腹瀉病史［9］，但感染與本病的相關性需進一步探討。（2）腫瘤，本病很少伴發腫瘤，部分患者合并畸胎瘤、胸腺瘤、肺癌、腎癌［10-11］。（3）部分患者合并其他自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、白癜風、過敏性紫癜、干燥綜合征、蕁麻疹、大皰性天皰瘡、葡萄膜炎、重癥肌無力，但自身免疫性疾病與本病的發生是否相關，仍不明確，在此方面，抗LGI1抗體腦炎患者的自身免疫合并癥發生率高于抗NMDAR腦炎患者［12］。（4）汞中毒，汞中毒與自身免疫性疾病的病因和發病機制有關，Perez等［13］描了偶然暴露于元素汞后具有不同免疫重疊特征的兩個兄弟姐妹，除了特征性的抗LGI1抗體和述抗接觸素相關蛋白2（Caspr2）自身抗體外，還含有其他多種抗體。（5）遺傳，LGI1抗體相關性腦炎發生在具有特定HLA亞型的人群中［14］，針對NMDAR和Caspr2的母體抗體可改變后代的發育，并對神經或精神疾病具有潛在的終生易感性［15］。

2 臨床表現

2.1 一般表現

本病多見于中老年男性，通常急性或亞急性發病，病變主要累及邊緣系統，以癲癇發作、認知及精神異常為主要表現，特殊表現是面—臂肌張力障礙發作及低鈉血癥。癲癇發作常為首發癥狀，發生率約為82%［1］，本病癲癇發作類型分為面臂肌張力障礙性癲癇發作（FBDS）和顳葉內側癲癇［16］，FBDS被認為是特征性癥狀，其與癲癇發作密切相關，表明FBDS是癲癇發作的一部分，FBDS可能是島葉癲癇的一種形式［17］，典型的FBDS表現為面部和肢體同步出現短暫的、反復的、主要累及單側面部和上肢的肌張力障礙發作，癲癇發作形式多樣，既可以表現為全面性強直—陣攣發作，又可以表現為局灶性發作，甚至表現為兩種類型的FBDS［18］，以復雜部分性發作最多見，部分可表現為癲癇持續狀態，且應用抗癲癇藥物效果差。本病認知功能損害以近記憶力下降為主，在一項研究中顯示，高達90.48%的患者出現記憶力下降，即便是正規治療，14.29%的患者遺留明顯的短期記憶障礙［19］，同時理解力、定向力、計算力均可有不同程度減低。精神障礙在早期可被誤診為精神病，典型的精神癥狀為急性發作的偏執性幻覺癥狀［20］，最近針對這些患者建議使用術語為自身免疫性精神病（AP）。60%～74%的患者出現低鈉、低氯血癥，其機制涉及LGI1抗體作用于下丘腦室旁核神經元引起抗利尿激素異常，而一些抗癲癇藥物如奧卡西平也可以引起低鈉血癥，部分低鈉、低氯血癥十分頑固，補充濃鹽水效果不佳。

2.2 不典型表現

LGI1抗體腦炎還有一些少見的癥狀，（1）表現為Morvan綜合征，Ayta等［21］報道了一例LGI1抗體陽性的Morvan綜合征患者，特征表現為肌強直性癲癇發作。（2）體位性低血壓，Orimo等［22］報道了一例LGI1患者合并嚴重的體位性低血壓，證實為中樞神經系統病變引起的體位性低血壓，表明LGI1抗體可能與嚴重的體位性低血壓有關。（3）表現為不典型的帕金森綜合征，也可能是多系統萎縮或進行性核上性麻痹［23］。此外還可表現為發作性心動過緩、發作性胸痛、睡眠障礙、體溫低、大小便障礙、體重下降等。

3 輔助檢查

（1）本病的常規化驗鮮有特征，血常規檢查可見血小板增多，生化檢查可顯示不同程度的低鈉及低氯，腦脊液化驗可顯示輕度炎癥反應。血液或腦脊液LGI1抗體陽性是本病診斷性指標，腦脊液陽性率可達100%，敏感性高于血清。（2）腦電圖：可表現為彌漫性或局灶性慢波，發作期顳部或其他區域癲癇放電，其中癲癇樣放電占57.3%，局灶性腦電圖異常包括慢波（59.3%）和癲癇樣活動（53.5%）常見于顳葉區域，而特征性面臂肌張力障礙發作通常沒有特征性發作腦電圖［24-25］，Li等［16］報道了9例LGI1抗體腦炎患者，100%患者出現腦電圖異常，1例表現為彌漫性慢波，8例表現為局灶性慢波，2例為典型的FBDS，3例為內側顳葉癲癇樣發作。（3）影像學表現：LGI1抗體的檢出對本病的診斷至關重要，但由于各種原因抗體的檢出延遲，會延誤診斷及治療，磁共振在疾病的診斷及預后評估方面具有價值，MRI檢查陽性率大約為60%［1］，典型的磁共振表現為單側或雙側顳葉內側或/和海馬受累，部分為基底節受累，主要為長T1、長T2信號，FLAIR呈高信號，Szots［26］等研究顯示，在急性早期，FLAIR和彌DWI顯示，87.5%的患者出現海馬水腫，62.5%的患者出現杏仁核水腫，25%的患者出現顳葉皮層受累，疾病后期海馬或全腦不同程度萎縮。正電子發射斷層掃描成像（FDG-PET）在疾病的早期診斷具有獨特價值，對LGI1抗體腦炎診斷敏感性高于MRI，通常顯示邊緣結構的攝取增加，并且可能揭示原發腫瘤的部位，更清楚地描述顳葉內側和邊緣葉的新陳代謝，在患有FBDS的受試者中更經常觀察到孤立的基底節（BG）多度代謝，提示BG參與其中［27］。

4 診斷及鑒別診斷

對于中老年患者，急性或亞急性起病，表現為癲癇發作，認知及行為異常，特別是特征性的面臂肌張力障礙發作和低鈉血癥，頭部核磁或PET見顳葉內側或基底節異常改變，尤其是PET提示基底節區代謝增高，應考慮本病額可能，建議盡快血清和腦脊液LGI1抗體檢測，如陽性，則可確診本病。同時應與病毒性腦炎、橋本氏腦病、副腫瘤相關腦炎、朊蛋白病、精神性疾病以及LGI1抗體陰性的FBDS鑒別，以免延誤治療。

5 治療以及預后

盡早啟動免疫治療，控制癲癇發作，減少致殘及死亡幾率，包括（1）免疫治療：激素和免疫球蛋白、血漿置換是本病的一線治療方法，激素的總療程可達6個月，利妥昔單抗越來越多的用于治療本病，特別是那些激素和免疫球蛋白效果差或者癲癇不能有效控制的病例，對認知癥狀和癲癇發作控制均有效［28］，其他如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯均可以作為二線藥物。（2）抗癲癇治療：本病抗癲癇效果差，但早期在未明確診斷的情況下，給予充分、有效的抗癲癇治療是必要的，如卡馬西平、奧卡西平［29］，但奧卡西平可能加重本病的低鈉血癥，臨床需注意。（3）低鈉血癥的治療：本病引起低鈉血癥常常是頑固性的，補充濃鹽是一種辦法，但在免疫治療之前很難被糾正，補鈉速度不宜過快，避免發生腦橋中央髓鞘溶解癥。（4）合并癥及并發癥治療：如有證據證明存在病毒感染，特別是合并單純皰疹病毒，可給予阿昔洛韋抗病毒治療；合并肺炎，給予充分的抗生素治療；呼吸衰竭時及時呼吸機輔助呼吸；顱高壓時甘露醇等脫水藥物降顱壓治療；此外，營養支持、日常護理在患者疾病康復過程中意義重大。（5）積極治療原發病：部分患者合并腫瘤、中毒等，腫瘤切除后，部分患者疾病可能痊愈［30］；如果合并中毒，特別是汞中毒，及時清除體內的毒物。本病免疫治療效果顯著，總體預后較好，復發率為35%，復發的時間長短不一，最長距發病可達8年［31］，可能與治療不及時，激素治療過短，或潛在腫瘤有關。

6 展望

由于本病早期的不典型性以及診斷過度依賴標志性抗體的檢出，經常造成誤診或延誤診斷，在診斷方面尋找更加敏感的早期診斷方法迫在眉睫，B淋巴細胞趨化因子（CXCL13）可能作為LGI1腦炎活動性炎癥的潛在生物標志物具備潛在的早期診斷價值。隨著影像技術的發展，PDG-PET對于本病的診斷敏感性高于MRI，PDG-PET顯示，孤立的BG過度代謝可能是該病的早期標志［27］。高密度視頻定位腦電圖能將視頻記錄的癲癇發作和癲癇放電起源的關系準確記錄，可能代表一種新的，安全的和可重現的方法來研究自身免疫性邊緣性腦炎的癲癇發生。在治療方面，利魯唑能抑制鈉電位和興奮性突觸后電位，該藥可能用于治療本病引起的癲癇發作；硼替佐米被證明用于治療嚴重自身免疫性疾病應用一線、二線治療效果不佳時是安全有效的。雖然LGI1水平的下降是導致本病的主要因素，但近期的研究證實，LGI1的亞急性降低可增強神經元的興奮性和短期突觸的可塑性，并且能增加神經元網絡興奮性，這為治療邊緣性腦炎和顳葉癲癇提供了新的思路。