他汀類藥物作用于牙槽骨的研究進(jìn)展*

卿尚蘭 綜述，徐詣芝 審校

重慶市人民醫(yī)院：1.口腔科；2.血液科，重慶 400014

他汀類藥物是目前臨床上常用的降脂、預(yù)防心血管疾病的藥物。近年來，越來越多的臨床研究報(bào)道了他汀類藥物在口腔多種疾病中發(fā)揮積極作用，包括對骨代謝的作用、抗炎和抗氧化作用，以及對上皮化和傷口愈合的潛在作用，另外，其還具有抗菌、抗病毒和殺菌的特性。這使得他汀類藥物在牙周病、口腔黏膜、正畸、種植牙甚至抗癌中都有一定的研究價(jià)值。

此外，他汀類藥物具有優(yōu)秀的促進(jìn)骨形成效果[1-2]。牙槽骨的喪失是多種口腔疾病的共同表現(xiàn)，如牙周炎和放射性治療(以下簡稱放療)造成的骨質(zhì)破壞[3-4]。牙槽骨的喪失最終會導(dǎo)致牙齒松動和缺失，影響咀嚼功能。目前治療和抑制牙槽骨喪失的方法主要為基礎(chǔ)治療，即徹底清除齦上和齦下菌斑生物膜，促進(jìn)微生態(tài)環(huán)境的改善，阻斷牙周組織破壞。然而這種方式只能清除感染源阻止牙槽骨的進(jìn)一步喪失，卻無法修復(fù)已經(jīng)破壞的組織。甚至，基礎(chǔ)治療無法改善放療造成的牙槽骨壞死和吸收。因此，臨床治療牙槽骨喪失急需一種能夠降低牙槽骨吸收并促進(jìn)新骨生成的方法和藥物。由于上述特點(diǎn),他汀類藥物被用于牙槽骨丟失的治療,并取得了一定的療效。其中,他汀類藥物作為一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的選擇性抑制劑，已被大量的研究證實(shí)可以促進(jìn)患者新骨形成，有效治療骨質(zhì)疏松[5]。本文將對他汀類藥物治療牙槽骨的喪失及促進(jìn)新骨形成的原理進(jìn)行概述，為后續(xù)進(jìn)一步的臨床推廣提供重要的臨床應(yīng)用依據(jù)。

1 牙槽骨喪失的原因分析

牙槽突是頜骨包繞牙根的部分，又稱牙槽骨。牙槽骨是牙周組織中代謝和改建最活躍的部分。在生理情況下牙槽骨的破骨與成骨極其活躍，但其整體處于穩(wěn)態(tài)之中，牙槽骨高度基本保持恒定。多種因素會引起牙槽骨的喪失，如致病菌的刺激、口腔內(nèi)應(yīng)力的變化導(dǎo)致的頜損傷以及口腔內(nèi)的放療等都會打破骨的再生與吸收平衡，造成牙槽骨的破壞。總的來說，造成牙槽骨喪失的原因可以歸結(jié)為兩大類：牙周炎導(dǎo)致的骨喪失以及放療導(dǎo)致的頜骨損傷甚至壞死。

1.1牙周炎導(dǎo)致的骨喪失 牙周炎是由菌斑生物膜造成的一種破壞性疾病，會導(dǎo)致牙齦、牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì)等牙周支持組織的炎癥性破壞，并最終導(dǎo)致牙齒的松動脫落[6]。牙周病的主要致病菌為牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌和福塞坦菌，其中牙齦卟啉單胞菌為最核心的致病菌。這些細(xì)菌在齦上、齦下累積過多，便會破壞牙周穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)牙周組織炎癥，并最終導(dǎo)致支持牙齒的膠原和骨組織結(jié)構(gòu)喪失[7]。

1.2放療導(dǎo)致的頜骨損傷甚至壞死 放療是頭頸部腫瘤患者重要的治療方法之一。但頭頸部腫瘤患者整個(gè)口腔臨近放射野，不可避免地接受射線的電離輻射從而導(dǎo)致口腔多方面的損傷[8]。放射性頜骨壞死是其最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，可誘發(fā)放射性骨髓炎，進(jìn)而形成廣泛頜骨死骨，影響進(jìn)食、呼吸功能；當(dāng)疾病遷延不愈、反復(fù)發(fā)作時(shí)甚至可導(dǎo)致全身消耗成惡病質(zhì)狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及生存時(shí)間。與健康人的慢性牙周炎不同，前者是炎癥破壞牙周組織，而頭頸部放療患者的牙周破壞是由射線造成的[9]。放射性頜骨壞死的發(fā)生率為 5%～15%，超過70%發(fā)生在放療完成后3年內(nèi)[10-11]。放療后6年內(nèi)牙齦發(fā)生逐漸退縮,放療可減少牙周組織血供，使牙周細(xì)胞數(shù)量下降，并可使Sharpey纖維斷裂，方向排列紊亂，導(dǎo)致牙周間隙增寬[12]。此外，KESKIN等[13]在接受放療的患者中，發(fā)現(xiàn)其牙周組織中基質(zhì)金屬蛋白酶8(MMP-8)和白細(xì)胞介素(IL)-6的水平顯著升高，提示射線亦加重局部炎癥，從而進(jìn)一步加速牙周的破壞。GüLL等[14]報(bào)道了1例32 歲的舌部鱗狀細(xì)胞癌 (OSCC)患者進(jìn)行術(shù)后輔助放療后，出現(xiàn)每顆牙齒的牙周間隙增寬和根尖透光現(xiàn)象。BUENO等[15]進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)腫瘤患者經(jīng)過放療后的牙周病患病率可達(dá)到67.9%。

除了上述對牙周組織的直接損傷，放療還會導(dǎo)致涎腺和黏膜的損傷，致使唾液分泌減少，口腔自潔能力下降；放射性口腔黏膜炎并發(fā)局部感染，進(jìn)而加重牙周組織的損傷。放療對牙周組織的損傷最為核心的是直接及間接導(dǎo)致了牙槽骨吸收，因此降低牙槽骨吸收和促進(jìn)新骨生成有助于改善頭頸部放療患者的牙周問題。

2 他汀類藥物具有促進(jìn)牙槽骨合成的作用

目前，大量的回顧性研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有促進(jìn)新骨形成、恢復(fù)骨微結(jié)構(gòu)、增加骨密度及骨強(qiáng)度等作用，這一點(diǎn)已在動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐中得到證實(shí)。如研究者在動物模型中，用辛伐他汀對患有骨質(zhì)疏松和牙周炎的大鼠同時(shí)全身和局部用藥，結(jié)果顯示其不僅促進(jìn)骨形成，同時(shí)也可以減少大鼠上頜牙槽骨丟失。JAHANBIN等[16]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過對牙周疾病起的治療作用，降低了正畸后錯(cuò)畸形的復(fù)發(fā)。他汀類藥物包括辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀，應(yīng)用于慢性牙周炎患者均有治療作用[17-18]。此外，BALLI等[19]建立牙周炎動物模型，通過具體的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)證實(shí)了系統(tǒng)性應(yīng)用阿托伐他汀對實(shí)驗(yàn)性牙周炎有治療作用。

在此基礎(chǔ)上，大量基礎(chǔ)研究探索了他汀類藥物促進(jìn)骨生成的具體作用機(jī)制[20]。他汀類藥物抑制肝臟內(nèi)3-羥基-3-甲基-乙酰輔酶A還原酶的表達(dá)，會導(dǎo)致甲羥戊酸綜合體及其下游類異戊二烯前體的合成減少，這種效果一方面會促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和骨形成，另一方面則是可損害成熟破骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架完整性，致使破骨細(xì)胞功能受損。還有部分研究認(rèn)為他汀類藥物可激活NF-κB通路進(jìn)而具有促進(jìn)成骨的作用。此外，他汀類藥物可通過抑制蛋白異戊二烯化，增加磷脂酰肌醇-3-激酶的表達(dá)，進(jìn)而提高血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)骨生成。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有促進(jìn)牙周炎的牙槽骨生成的作用。在骨質(zhì)疏松和牙周炎的大鼠模型體內(nèi)，給予辛伐他汀干預(yù)，顯示其可促進(jìn)骨形成，減少了大鼠上頜牙槽骨丟失。在臨床試驗(yàn)中，MEISEL等[21]對慢性牙周炎患者進(jìn)行了為期5年的牙齒缺失的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期服用他汀類藥物有助于防止牙齒脫落。研究者們亦證實(shí)他汀類藥物不僅對大鼠牙槽骨丟失具有預(yù)防作用，還有助于減緩牙周炎癥的發(fā)展[22]。牙槽骨吸收受一系列炎癥因子的調(diào)節(jié)，如IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和淋巴毒素。前列腺素E2(PGE2)是牙周骨吸收最有力的刺激因素；IL-1和TNF-α在牙周炎中能啟動組織破壞和骨吸收；IL-1是骨脫礦的最有效誘導(dǎo)因素；IL-6刺激破骨細(xì)胞分化和骨吸收，并抑制骨形成。近年來對他汀類藥物誘導(dǎo)的炎癥代謝機(jī)制研究認(rèn)為通過降低IL-1、IL-6的表達(dá)抑制下游通路的激活，通過降低TNF-α的表達(dá)，減少NF-κB刺激的炎癥因子分泌，從而達(dá)到抗牙周炎癥的效果[23]。

3 他汀類藥物在治療牙槽骨喪失中的應(yīng)用

3.1他汀類藥物的全身應(yīng)用 由于他汀類藥物具有良好的抗炎作用以及較小的腎毒性，近年來，其在牙周炎和放射性骨髓炎的治療中得到了廣泛的研究和應(yīng)用。ROSENBERG等[24]通過臨床研究證實(shí)了口服阿托伐他汀的牙周炎患者其牙周健康會有明顯的改善，主要體現(xiàn)在其牙周炎癥面積會大幅度減小，牙周出血水平下降以及附著水平逐漸恢復(fù)。此項(xiàng)研究中，阿托伐他汀的全身應(yīng)用可降低機(jī)體的炎癥水平，進(jìn)而抑制牙周出血和附著喪失。

此外，另有研究報(bào)道了關(guān)于阿托伐他汀全身應(yīng)用的使用劑量問題[25]。該研究顯示，服用高劑量(27 mg/kg)的阿托伐他汀可預(yù)防牙槽骨的喪失，但低劑量(3 mg/kg以下)的阿托伐他汀卻未顯示該作用，甚至此劑量的阿托伐他汀會增加骨吸收。該研究認(rèn)為只有高劑量的他汀類藥物才能刺激骨形成。另有動物實(shí)驗(yàn)表明，局部的皮下或腹腔注射與全身應(yīng)用阿托伐他汀的效果相同，但口服用藥時(shí)，阿托伐他汀需使用大劑量才有促進(jìn)骨重建的效果，這與前文的研究保持一致。這提示我們在治療牙槽骨喪失的過程中，可能優(yōu)先采取阿托伐他汀局部用藥的效果會更好。

3.2他汀類藥物的局部應(yīng)用 如前文所述，他汀類藥物在治療牙槽骨喪失的過程中局部用藥的效果可能更佳。但目前局部用藥的方式有限，且無法維持長期治療。近年來，隨著靶向和多級釋放的聚合物載藥技術(shù)的發(fā)展，利用海藻酸鈉、殼聚糖和甲基纖維素等聚合物構(gòu)建的他汀類藥物局部給藥系統(tǒng)越發(fā)成熟。由此出現(xiàn)了大量的關(guān)于利用聚合物載藥系統(tǒng)裝載他汀類藥物用于治療牙槽骨吸收和壞死的動物實(shí)驗(yàn)研究。例如，BANSAL等[26]利用改進(jìn)的冷凍凝膠法制備了富含牛血清蛋白的殼聚糖膜，利用該膜裝載的阿托伐他汀具有多級傳遞特性，臨床研究證明該體系可顯著降低牙槽骨吸收。此外，ZHANG等[27]制備了新型的結(jié)合了他汀類藥物的仿生磷酸鈣顆粒用于研究體外人脂肪源性干細(xì)胞的成骨活性。該顆粒能有效地規(guī)避免疫清除并能實(shí)現(xiàn)內(nèi)部載藥的緩慢局部釋放。將他汀類藥物與小分子多肽結(jié)合,可保證其實(shí)現(xiàn)緩慢而持續(xù)地從仿生磷酸鈣顆粒中釋放的功能。該體系可以在體外持續(xù)刺激人脂肪源性干細(xì)胞的成骨。此外，通過進(jìn)一步表面修飾抗菌物質(zhì),可使得仿生磷酸鈣顆粒被賦予該體系骨誘導(dǎo)和抗菌功能,這為治療伴有細(xì)菌感染的骨缺損疾病(如放射性骨髓炎)提供了新策略。

靶向和多級釋放的聚合物局部給藥系統(tǒng)克服了全身給藥的弊端,如過敏反應(yīng)、器官毒性、需要高劑量才能達(dá)到靶部位所需濃度以及全身用藥導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)紊亂等。因此,通過不斷開發(fā)新的局部給藥系統(tǒng)將他汀類藥物局部注入牙周袋,是一種極具前景的研究方向。

4 小 結(jié)

他汀類藥物可以通過調(diào)控機(jī)體的炎癥水平以及促進(jìn)干細(xì)胞向成骨分化實(shí)現(xiàn)對牙槽骨喪失的治療。雖然有相當(dāng)數(shù)量的臨床研究顯示了牙槽骨對于骨重建的良好治療效果，但關(guān)于他汀類藥物具體如何治療牙槽骨吸收和壞死的研究仍有限,其作用機(jī)制尚不清晰。因此，關(guān)于他汀類藥物治療牙槽骨喪失的分子機(jī)制仍需繼續(xù)研究,通過探索他汀類藥物作用的具體機(jī)制可最大限度發(fā)揮藥物療效,并規(guī)避可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。此外，積極探索新的藥物裝載體系對拓展阿托伐他汀的臨床應(yīng)用場景也具有非比尋常的意義。

綜上所述,他汀類藥物作為治療牙槽骨吸收和壞死的新型藥物，為提高口腔疾病患者的生活質(zhì)量提供了新的展望。但針對他汀類藥物在機(jī)體內(nèi)如何具體發(fā)揮作用的機(jī)制,還需做進(jìn)一步的探索和研究。