中西醫治療原發性血小板增多癥現況

田芮萍 秦 蘭

1 新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆烏魯木齊市 830000； 2 新疆醫科大學附屬中醫醫院血液科

原發性血小板增多癥(Essential Thrombocytosis，ET)為造血干細胞克隆性疾病，多見于中老年人，常見發病年齡54～73歲，發病率為(1.1～2.0)/10萬，且隨年齡增長而逐漸升高[1]。該病早期無特異臨床癥狀，后期主要以出血和血栓形成等并發癥為主，常導致高死亡率和致殘率，對患者心理、經濟和生活質量等方面帶來嚴重影響。目前，單一西醫或中醫治療均有各自優勢，但如何將ET患者血小板控制在“安全范圍”是當前研究的熱點。近年來，隨著精準醫療的不斷深入，新型藥物及中西醫結合治療在提高藥物利用度、增強患者耐受性、預防并發癥等方面有新的突破。本文就中西醫治療的現況進行綜述，以期能為臨床服務。

1 西醫治療

ET自然病程進展較緩慢，整體生存率較高，對生存時間無明顯影響，目前主要依據患者血栓國際預后積分(IPSET-thrombosis)風險分組來制定治療方案。對于低危無癥狀者無須治療，中低危有癥狀及高危者需積極治療[2]。當前，西醫治療主要包括一線治療和二線治療兩種方案。一線治療以羥基脲和α干擾素為主，ORR 97.9%[3]，臨床效果良好。二線治療藥物較多，尚缺乏大量的臨床數據統計。

1.1 羥基脲 羥基脲起效快，療效確切，是ET的常規一線治療藥物，可通過抑制核糖核苷還原酶來減緩DNA合成和修復，導致非選擇性骨髓抑制。其起始劑量為15～20mg/(kg·d)，達目標值后可逐漸減量至最小維持劑量5～10mg/(kg·d)[2]。雖然羥基脲有效率95.8%[4]，但在減量過程中和停藥后ET復發率較高，同時臨床中約20%的患者常因羥基脲不耐受或耐藥而被迫更改其他治療方案，同時有研究顯示長期使用羥基脲有潛在誘發第二惡性腫瘤的風險[5]，這使其臨床運用有一定的局限性。在羥基脲治療ET過程中如何降低耐藥率，降低減量后復發率，提高患者耐受性是臨床研究的重大挑戰。

1.2 α干擾素 相對于羥基脲而言，α干擾素有較高的血液學和分子生物學反應率，并與良好的預后相關。在ET治療中α干擾素可通過降低突變基因負荷、調節免疫、抑制端粒酶活性等方式發揮生物學作用[6]，但因給藥方式不便和高類流感樣不良反應等問題，常導致高停藥率，限制了其在臨床的應用。目前，臨床常用的新型聚乙二醇α干擾素(PEG-IFN)有著良好的耐受性及高血液學反應率(86%)[7]，常作為年輕及妊娠期婦女的首選藥物[8]，一般在3～12個月之間患者的癥狀負擔及血小板計數有明顯改善[9]。Gu W[7]、Desterro[10]發現PEG-IFN可誘導骨髓增殖性腫瘤(Myeloproliferative Neoplasms，MPN)患者深度分子緩解和骨髓改變正常化，在部分患者中，這種影響可在治療停止數年后仍能保持。這為MPN的治愈提供臨床可能性，但目前對于PEG-IFN的使用療程和具體的靶向基因尚不明確，仍需更多的臨床和分子生物學數據分析。

1.3 阿那格雷 是一種口服咪唑喹唑啉化合物，可通過選擇性抑制巨核細胞的成熟而降低血小板[11]，這可能與抑制巨核生成和血小板形成相關的基因有關[12]。因阿那格雷不影響DNA、RNA的合成及巨核細胞增殖分裂，無潛在致癌性，一直被認為是較理想的二線治療藥物。但因其可降低cAMP磷酸酶活性，抑制血小板凝集[11]，出血事件發生率較高，同時還能抑制環磷腺苷磷酸二酯酶3(PDE3)活性，有正性肌力作用，存在心血管安全性的潛在擔憂，臨床運用受到限制。Kwiatkowski等[13]首次對阿那格雷和羥基脲治療中腎毒性進行大規模(n=310)的分析顯示阿那格雷治療6個月后eGFR中值下降，而羥基脲無明顯變化，說明阿那格雷引起腎功能惡化的風險更高，具體的病理原因尚不明確。雖然在臨床工作中，阿那格雷的有效率可達83.0%[14]，但如何降低不良反應成為治療難點。

1.4 白消安、雙溴丙哌嗪和32P 白消安、雙溴丙哌嗪屬于細胞毒類藥物，在體內能和細胞的蛋白質和核酸相結合，使其失去生理活性，而抑制癌細胞的分裂。32P是骨髓增殖性疾病骨髓抑制治療的首選放射性同位素[15]，通過聚集在病變部位產生電離輻射生物學效應，達到抑制或破壞病變組織的目的。這三種藥物具有廣譜抗癌作用，有效率高，但選擇性差，且與白血病轉化和第二腫瘤的高風險相關，常被作為一線初次治療ET失敗的二線治療藥物[16]。Rossella Renso等[17]首次對中位年齡79歲的羥基脲不耐受或耐藥的ET患者長期使用低劑量白消安治療的回顧性研究發現，以起始低劑量(4～6mg/周)獲得CHR后逐步減量至所需最小劑量(2mg/周～2mg/月)，其中有92.3%的患者獲得CHR，75%的患者因出現可逆性血液學毒性反應最終停藥。愛爾蘭一項對24年中接受32P治療的MPN患者回顧性分析發現，緩解率為90%，整個過程中沒有觀察到血栓形成、骨髓纖維化或急性白血病病例[18]，32P可作為老年ET患者一種安全有效的二線治療方案。

1.5 JAK抑制劑 近年來，隨著分子生物學基因水平的深入研究，ET的發病機制與JAK基因突變密切相關。臨床JAK抑制劑主要運用于MF治療，有少數運用于對一線治療不耐受或耐藥ET的二線治療，其中最具有代表性的是Ruxolitinib和Flonoltinib Maleate。Ruxolitinib起始劑量為10mg，2次/d，每4周增量1次，10mg/次，最大劑量為25mg，2次/d，有效緩解率為43%[3]。相對于一線治療，Ruxolitinib能顯著改善患者癥狀，提高生活質量，但在控制血小板計數上并未體現出明顯優勢[19]。Flonoltinib Maleate 是一種高效、高選擇性的JAK2抑制劑，對JAK2的選擇性比JAK1和JAK3高650～900倍[20]，可顯著降低腫瘤負擔，抑制疾病進展，效果優于或與Ruxolitinib相當。此外，在腫瘤組織中FM的藥物暴露量高于血漿，具有良好的藥代動力學/藥效學(PK/PD)特性和低毒性[20]。但該藥尚未臨床使用，僅應用于動物試驗中。

1.6 Imetelstat 作為一種端粒酶抑制劑，作用機制尚不明確，可能是通過對抑制人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)水平而發揮作用[21]。一項Imetelstat Ⅱ期研究中89%患者有完全的血液學反應，94%有臨床血液學反應，88%在治療3個月后JAK2 V617F突變等位基因負擔降低了50%，突變體MPL和CALR等位基因負荷也降低15%～66%[22]。Tefferi等[23]也獲得類似的結果，但超過70%的患者出現了疲勞、腹瀉和惡心等不良反應。因此，Imetelstat臨床運用尚存在爭議。

1.7 Boomedemstat 是賴氨酸特異性脫甲基酶1(LSD1)抑制劑，主要是通過抑制祖細胞向巨核細胞的轉化而減少血小板生成，同時可降低脾大、炎癥細胞因子、突變細胞負擔，起始劑量為0.6mg/(kg·d)，直到達至目標血小板計數(200～400)×109/L[19]。一項Ⅱ期臨床研究中，30名對一線治療耐藥的ET患者，使用超過6周的觀察中，有92%(24/26)的患者血小板計數下降，81%(21/26)的患者血小板計數≤400×109/L，81%實現了外周血小板計數完全緩解，沒有疾病進展的證據，最常見的不良反應是嗅覺障礙(40%)、疲勞、血小板減少、便秘和腹瀉(各17%)[24]。目前該藥還處于Ⅱb期研究中。

2 中醫學治療

傳統醫學中尚無ET記載，根據其臨床表現主要歸屬于“血證”“血瘀”“血積”“髓瘤”等范疇，對其也無統一認識。周永明教授[25]認為ET病情遷延難愈，瘀毒之邪久留骨髓，肝木積熱貫穿疾病全程，治療當圍繞肝木之性而瀉肝清熱。裴正學教授[26]提出本病病變在骨髓，病機以正氣虧虛為本，以瘀毒互結為標，治療上應以“扶正固本”為主，適時攻邪，各盡其妙，以自擬“蘭州方”為基礎加減，臨床療效顯著。甘欣錦教授[27]把ET歸屬于眩暈癥，主張從毒、腫、瘀入手，以清熱解毒貫穿治療始終。張建平教授[28]從毒論治，認為毒在該病形成中占有主導地位，治療上當整體觀察，辨證論治，既成毒者從毒化之，未成毒者需先防之，以祛毒活血化瘀為總則。蔣楠等[29]通過疾病所處的不同階段采用“態靶因果”策略，將ET進行分期分型證治，每階段所用方藥及治法均不同。楊二鵬等[30]研究顯示柴丹瀉血方有抑制JAK-STAT通路、抑制巨核系增殖、防治血栓形成的作用。劉奎等[31]發現雄黃可通過作用于JAK2/STAT信號通路,達到抑制骨髓增殖性腫瘤HEL細胞增殖的作用。故在傳統醫學理論基礎上，從多角度出發制定個體化施治方案，有重大的臨床意義。

3 中西醫結合治療

ET病程較長，一線治療有效率較高，規范治療預后良好，但長期用藥副作用明顯，患者依從性降低，臨床運用有一定局限性，因此在保證藥物療效前提下最大限度減輕治療所帶來的不良反應，提高患者耐受度，是目前亟需解決的問題。黃志惠等[32]發現解毒活血湯聯合羥基脲治療ET在控制血小板計數及中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)方面明顯由于羥基脲單藥治療，血栓形成率更低。肖紅等[33]運用理氣行滯活血化瘀方劑聯合干擾素治療JAK2V617F陽性ET患者發現，聯合用藥在提升治療有效率的同時還能有效縮短病程，減少不良反應，提高患者耐受度。孫國芳等[34]將活血化瘀解毒方聯合IFN-α用于ET治療中，能顯著提升血小板最大聚集率，有效改善血小板聚集功能，總有效率為90.63%(29/32)。可見，充分發揮中醫藥優勢聯合一線治療不僅可以提高藥物療效，減輕不良反應，在預防并發癥方面有一定的優勢。目前，中藥聯合二線治療藥物尚缺乏相關臨床研究數據。

4 小結

ET西醫治療以降低細胞負荷，預防并發癥，減少疾病向骨髓衰竭和白血病方向進展為主，一線治療有效率較高，二線治療臨床運用有局限性。中醫治療根據臨床辨證，主要是從“瀉肝清熱”“護正固本”“祛毒化瘀”為法，制定個體化施治方案。中西醫結合治療不僅能增效減毒，改善臨床癥狀，而且能增強患者耐受度，降低復發率，預防并發癥，臨床治療前景廣闊。在未來，中西醫結合治療可進一步深入研究有效方劑在協同西醫治療的作用機制，為提高治愈率提供理論依據；建立ET中醫辨證理論大數據庫，整理總結不同證型辨證分析，進一步為臨床中西醫結合治療服務；制定階段性治療目標，提高患者依從性，改變疾病預后。