自擬固金解毒方聯合安羅替尼治療非小細胞肺癌患者對其生活質量和預后的影響

黃嫻婷 劉雄偉 吳丹 王瓊 沙莎 鐘云嵐 朱索宇 殷華芳

肺癌是我國乃至全球最常見的惡性腫瘤,其中85%為NSCLC［1,2］。NSCLC 確診時大多因處于晚期而失去手術機會,即使可手術的早期肺癌,術后仍有相當部分患者出現轉移而發展成晚期。晚期NSCLC 以全身內科治療為主,其中,抗血管生成藥物安羅替尼在NSCLC 治療中發揮重要作用,其三線以上應用可使NSCLC 患者獲得超過3 個月的生存獲益［3,4］,納入了中國原發性肺癌相關診療指南［5］。安羅替尼常見不良反應主要表現為高血壓、皮疹、蛋白尿、乏力等,這些毒副反應常導致患者治療依從性下降,從而影響療效。近年來,中西醫結合協同抗腫瘤及其作用機制研究已成為研究熱點。有研究證實［6］,中醫藥在減輕分子靶向藥物不良反應、增加療效方面具有一定優勢。本研究主要探討自擬固金解毒方在安羅替尼三線或以上治療NSCLC 方面的臨床療效,報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年7 月～2021 年12 月南通大學附屬江陰醫院腫瘤中心收治的147 例經病理確診為轉移性NSCLC 患者。納入標準：①年齡18～85 歲；②中醫證型與體力狀態(ECOG)評分≤2 分；③既往接受過≥2 種方案全身系統治療［包括化療或表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶(ROS1)等驅動基因陽性患者的靶向治療］；④血常規及心肝腎功能基本正常；⑤有可評價病灶；⑥自愿簽署知情同意書。排除標準：①嚴重高血壓經藥物治療控制不佳的患者；②凝血功能障礙的患者；③活動性出血的患者；④中央型肺鱗癌患者；⑤研究者判斷呼吸、消化系統出血風險較高的患者。所有患者采用隨機數字表法分為試驗組(73例)和對照組(74 例)。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經過醫院倫理委員會批準(審批號：2018035)。

表1 兩組一般資料比較(n)

1.2安羅替尼治療 所有患者入組后均接受安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20180004)單藥治療,初始劑量為12 mg/d,早餐前空腹口服,連續服用14 d,停藥7 d,21 d 為1 個周期。如患者出現難以耐受或≥3 級的劑量限制性毒性,減量至10 mg/d 或8 mg/d。服用至病情進展或患者不能耐受。

1.3中藥治療 試驗組患者服用安羅替尼當日即開始服用自擬固金解毒方,具體藥方如下：黃芪30 g,太子參15 g,炒白術10 g,茯苓10 g,炙甘草5 g,姜半夏6 g,陳皮10 g,生地黃10 g,麥冬10 g,百合15 g,浙貝母10 g,夏枯草10 g,金蕎麥30 g,金雀根30 g,木饅頭30 g,煅蛤殼30 g(先煎),白花蛇舌草30 g,石見穿30 g。中藥均由南通大學附屬江陰醫院中藥房提供,1 劑/d,水煎至400 ml,分2 次溫服。安羅替尼服藥間歇期持續服用中藥,直至患者停服安羅替尼。

1.4觀察指標及判定標準 ①中醫證候療效,采用2002 版《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中醫證候療效標準評估療效：中醫證候總積分=主癥評分+次癥評分。主癥和次癥的重、中、輕度證候分別計6、4、2 分和3、2、1 分,無證候計0 分。療效指數=(治療前證候總積分－治療后證候總積分)/治療前證候總積分×100%,療效指數≥70%、30%～70%、＜30%分別被判定為顯效、有效和無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。②安羅替尼主要不良反應,采用美國國立癌癥研究所常規毒性判定標準(V4.0 版)評估安羅替尼不良反應。服藥前測量基礎血壓,服藥期間測量血壓,2 次/d；每周電話或門診隨訪患者生活質量和藥物不良反應發生情況,每周期服藥前均進行血常規、肝腎功能和甲狀腺功能檢測。③近期療效,采用實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1 版)評價腫瘤近期療效。完全緩解(CR)：所有目標病灶完全消失。病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)須縮小至正常大小；PR：所有可測量目標病灶的直徑總和較基線水平縮小≥30%；PD：所有測量靶病灶直徑之和的最小值增加≥20%或者出現任何一個新病灶；SD：靶病灶減小程度沒有達到PR,增加的程度也沒有達到PD 水平,介于兩者之間。DCR=CR+PR+SD。④PFS 和OS,主要利用頸胸腹部增強CT 結合磁共振成像(MRI)、正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)評估患者PFS,每2 個周期評估1 次。對所有入組患者進行每月至少1 次隨訪,直至患者死亡。隨訪時間4～35 個月,隨訪率100%,隨訪期間107 例患者死亡,隨訪截止時間為 2022 年2 月15 日。

1.5統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log rank 檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組中醫證候療效比較 治療2 個周期后,試驗組中醫證候總有效率82.19%高于對照組的63.51%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組中醫證候療效比較(n,%)

2.2兩組安羅替尼不良反應發生率比較 試驗組疲乏、食欲下降、口腔口咽疼痛、手足綜合征、腹瀉、蛋白尿發生率分別為21.9%、19.2%、12.3%、24.7%、16.4%、15.1%,均低于對照組的48.6%、44.6%、25.7%、41.9%、32.4%、29.7%,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。兩組高血壓、甘油三酯升高、甲狀腺功能減退發生率比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組安羅替尼不良反應發生率比較［n(%)］

2.3兩組近期有效率比較 試驗組PR、SD、PD 占比分別為12.3%(9/73)、67.1%(49/73)、20.5%(15/73)；對照組PR、SD、PD 占比分別為8.1%(6/74)、63.5%(47/74)、28.4%(21/74),試驗組DCR 為79.4%(58/73)與對照組的71.9%(53/74)比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組近期有效率比較(n,%)

2.4兩組PFS 和OS 比較 試驗組和對照組中位PFS分別為3.52 個月［95%CI=(2.78,4.26)］和3.12 個月［95%CI=(2.42,3.83)］,兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.834,P=0.361＞0.05)。見圖1。試驗組與對照組中位OS 分別為10.00 個月［95%CI=(7.99,12.01)］和7.70 個月［95%CI=(6.26,9.14)］,試驗組中位OS 高于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.828,P=0.028＜0.05)。見圖2。

圖1 兩組無進展生存曲線比較

圖2 兩組總生存曲線比較

3 討論

晚期肺癌的西醫以化療、放療、靶向治療、抗血管生成治療等手段為主,這些治療均是以殺滅腫瘤為目的,不可避免地引起不同程度的毒副反應。中西醫聯合應用治療肺癌的模式得到廣泛認可,中藥與抗腫瘤西藥聯合應用,有增強西藥療效,延緩耐藥,減少不良反應發生,提高患者生活質量甚至延長生命等作用。

明代醫家李中梓在《醫宗金鑒·積聚篇》云：“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”故肺癌之病因,正虛為根本,符合中醫的疾病發病觀,貫穿于腫瘤發生、發展的全過程；其病位在肺,涉及脾、腎；病機總屬本虛標實,其中本虛以陰虛、氣陰兩虛為主,標實以痰、瘀、毒、滯為肺癌的主要病理因素貫穿其中［7］。因此,基于“扶正祛邪”思想的中醫辨證論治是晚期肺癌治療的主要指導思想。

安羅替尼常見不良反應為疲乏、食欲減退、腹瀉、高血壓、口腔潰瘍、皮疹、手足綜合征、蛋白尿等。從中醫學角度分析病機如下：分子靶向藥物多性熱［8］,易耗氣傷陰,久服加重氣虛、陰虛,繼而損傷脾胃之氣,致痰濕內阻。肺脾氣虛,證見乏力、納差、便溏等；高血壓亦屬本虛標實之證,陰虛為本,痰瘀互結為標,陰虛陽亢、脾虛生痰、氣機不暢、瘀血內阻,引發高血壓的發生［9］；陰虛內熱、虛火上炎,可致口腔潰瘍；痰濕郁久化熱、濕熱浸淫則可出現全身皮疹伴瘙癢；氣虛、痰濕、濕熱均可致氣機不暢、瘀血內停,證見肌膚甲錯,表現為手足綜合征；脾虛失于統攝,腎虛精微不固,水谷精微趨于外泄,繼而出現蛋白尿［10-12］。因此,服用分子靶向藥物易出現上述不良反應。

本研究基于“中醫治未病”理論,運用以“培土生金法”、“扶正抗癌”為指導思想的固金解毒方,聯合安羅替尼治療晚期NSCLC,取得良好療效［13-15］。本方以百合固金湯合六君子湯為基礎方,將益氣養陰、清熱祛濕、健脾化痰、活血化瘀、養血潤燥等多種治法治則貫穿始終、融匯貫通。方中：黃芪、太子參、白術益氣健脾；麥冬、百合、生地黃養陰生津潤肺；姜半夏、陳皮、浙貝母、夏枯草、木饅頭化痰消積；金蕎麥、金雀根、煅蛤殼、白花蛇舌草、石見穿清熱解毒、軟堅化瘀散結；石見穿、木饅頭兼有清利下焦濕濁之功效。諸藥配伍,體現培土生金、扶正抗癌之寓意,共奏益氣健脾、養陰生津、清熱解毒、軟堅化痰之效。本方以中醫辨證施治理論為指導,同時結合單味中藥及復方的現代藥理學研究結果選藥組方,體現了中西醫結合的治療理念［16,17］。

本研究中,固金解毒方能降低患者的疲乏、食欲下降、口腔口咽疼痛、手足綜合征、腹瀉、蛋白尿等不良反應的發生率,未能顯著降低高血壓、血脂升高和甲狀腺功能減退的發生。本研究中患者的DCR 與既往報道［18-20］類似,固金解毒方未能提高療效。兩組患者PFS 比較,差異無統計學意義(P＞0.05),而試驗組OS較對照組延長了2.3 個月,主要原因可能是得益于患者中醫證候療效的提高以及疲乏、食欲下降等生活質量的改善。

綜上所述,安羅替尼三線或以上治療晚期NSCLC具有一定療效,同時加用固金解毒方可降低安羅替尼的不良反應、延長患者的生存時間,體現了中西醫結合抗腫瘤的優勢,值得進一步推廣。