保肝藥物在多西環素治療恙蟲病合并肝損害中的應用效果分析

黎娜 郭燕新 吳建軍 李瓊 曹堃 李麗萍

近幾年,恙蟲病已成為我國南部常見的傳染病之一,此病除了引起發熱、肌痛、皮疹、焦痂外,可累及多個器官和系統,其中以肝臟損傷為主,且多為輕中度損害［1-3］?；陧οx病可引發肝功能損害,除抗病原體治療之外,輔以保肝治療具有重要意義。四環素類藥物如多西環素是治療恙蟲病的一線藥物之一,被常規使用,而其發揮有效藥理作用時亦有可能會帶來肝損害的副作用。因此,為加深對恙蟲病合并肝損害的認識并提高對其的治療效果,本研究旨在比較不同種類保肝藥物在多西環素治療恙蟲病合并肝損害中的臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年1 月～2020 年12 月本院收治的55 例采用多西環素治療的恙蟲病合并肝損害患者作為研究對象,其中男22 例,女33 例；年齡26～90 歲。本研究經湛江中心人民醫院倫理委員會批準,免除簽署知情同意書。將患者依據保肝藥物使用情況分為單一組(19 例)、二聯組(29 例)、三聯組(7 例)。單一組男6 例,女13 例；年齡41～81 歲。二聯組男11 例,女18 例；年齡26～90 歲。三聯組男5 例,女2 例；年齡33～71 歲。三組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2診斷與納入標準 ①符合《傳染病學》［1］中恙蟲病診斷：a.發病前3 周內到過恙蟲病流行區或者有野外活動史；b.突發高熱；c.焦痂或特異性潰瘍；d.外斐反應Weil-Felix reaction(變形桿菌OXk 凝集實驗)凝集效價≥1∶160。4 項中具備3 項及以上可確診。②使用多西環素抗病原體治療；③血清ALT 或AST 超出正常上限2 倍；④有胃納差、腹脹、嘔吐等消化道不良癥狀；⑤彩超或者電子計算機斷層掃描(CT)有肝臟損害的影像學表現。必須具備①、②和③兩項,可伴有④或⑤項。

1.3排除標準 ①臨床資料不完善；②脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝腫瘤、肝硬化、EB 病毒感染、血吸蟲肝病等。

1.4方法 本院在用保肝藥物分為3 類：解毒類(葡醛內酯、還原型谷胱甘肽),抗炎類(異甘草酸鎂、甘草酸單銨半胱氨酸、復方甘草酸苷),保護肝細胞膜類(多烯磷脂酰膽堿)。單一組僅使用1 類保肝藥物治療,二聯組使用2 類保肝藥物治療,三聯組使用3 類保肝藥物治療。

1.5觀察指標及判定標準 比較三組住院時間、保肝藥物治療前后肝功能指標(ALT、AST)、臨床療效。療效判定標準：治愈：患者體溫恢復正常,臨床癥狀消失,肝功能指標恢復正常；顯效：患者體溫恢復正常,臨床癥狀大部分消失,肝功能指標趨于正常；有效：患者體溫有下降趨勢,臨床癥狀部分消失,肝功能指標好轉；無效：患者體溫降低甚至升高,臨床癥狀無顯著改善或加重,肝功能指標沒有下降甚至上升?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.6統計學方法 采用GraphPad Prism 5.0 對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1三組住院時間比較 單一組住院時間為(9.74±3.72)d,二聯組住院時間為(9.90±3.23)d,三聯組住院時間為(13.575.38)d。單一組、二聯組住院時間短于三聯組,差異具有統計學意義(P＜0.05)；單一組、二聯組住院時間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2三組保肝藥物治療前后肝功能指標比較 55 例患者出院時肝功能復常率為18.18%(10/55)。三組治療前ALT 和AST 水平比較差異具有統計學意義(P＜0.05),保肝藥物應用種類隨著治療前ALT和AST上升而增多。單一組、二聯組治療后ALT、AST 水平均低于本組治療前,差異具有統計學意義(P＜0.05)；三聯組治療后AST水平低于本組治療前,差異有統計學意義(P＜0.05)；三聯組治療后ALT 水平與本組治療前比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,三組患者ALT 和AST 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 三組保肝藥物治療前后肝功能指標比較(,U/L)

表1 三組保肝藥物治療前后肝功能指標比較(,U/L)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.3三組臨床療效比較 單一組總有效率為89.47%,二聯組為89.66%,三聯組為100.00%,三組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組患者臨床療效比較(n,%)

3 討論

19 世紀在廣州市發現首例恙蟲病后,該病陸續在其他省份出現。恙蟲病是由恙蟲病立克次體感染而導致的急性蟲媒傳染病,可通過恙螨幼蟲叮咬傳播［4］。我國恙蟲病發病率逐年增加,農村地區高發,學齡前兒童和中老年患者居多［5-7］。恙蟲病具有發熱、皮疹、焦痂、潰瘍等臨床表現,可伴局部淋巴結腫大,病情加重時可并發器官衰竭甚至可致死亡,以并發癥肝損害最為常見,其次為肺損傷［8-10］。我國恙蟲病病例從發病到確診的間隔時間大大縮短,但恙蟲病早期誤診率仍居高不下,并發癥對病情的掩蓋是造成誤診的原因之一［10-12］。目前,尚無預防或控制恙蟲病立克次體的疫苗,恙蟲病的及時診斷和全面治療可降低出現嚴重并發癥和死亡的風險,提高患者成功救治率。

恙蟲病立克次體可感染人體單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和內皮細胞,引起單核吞噬細胞增生、全身小血管炎、血管周圍炎等病理變化,并經血液和淋巴結在全身傳播。恙蟲病立克次體在患者體內進一步生長、繁殖,死亡后釋放出毒素,從而導致患者肝細胞、肝臟小血管和周圍組織出現炎性反應、肝細胞膜破壞和微循環障礙,進而出現肝損害。肝臟受累的臨床表現有消化道癥狀(如惡心嘔吐、腹脹、食欲減退等)、肝功能異常及肝臟形態病變(如肝細胞水腫、變性或壞死)。有研究［13,14］顯示,恙蟲病合并肝損害主要以血清ALT、AST 升高為主。因此,在臨床治療恙蟲病中,應用抗生素進行抗感染治療的同時,應對ALT 和AST進行監測,必要時行保肝治療。

抗感染治療是恙蟲病立克次體治療的首要方案。恙蟲病立克次體專性寄生于細胞內,臨床上多使用脂溶性高并且可以通過細胞膜的抗生素進行治療,如四環素類、大環內酯類、氯霉素和喹諾酮類等。多項研究［15-20］表明,多西環素單藥治療恙蟲病的效果突出,可加快發熱和其他臨床癥狀的消退、病程明顯縮短、病死率大幅度下降。然而,對于恙蟲病立克次體是否對多西環素耐藥仍存在爭議［21,22］。多西環素亦有引發肝損害的可能,在使用多西環素抗恙蟲病立克次體治療的同時亦需警惕其引發肝損害的可能。

據文獻［23-25］報道用于恙蟲病伴肝損害的保肝治療藥物有異甘草酸鎂、甘草酸二銨、還原性谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿。然而,鮮有研究對多西環素治療恙蟲病合并肝損害中不同種類保肝藥物(解毒、抗炎、保護肝細胞膜)的聯合使用及其臨床療效進行觀察和比較。

目前,本院在用保肝藥物分為三類：解毒類(葡醛內酯、還原型谷胱甘肽),抗炎類(異甘草酸鎂、甘草酸單銨半胱氨酸、復方甘草酸苷),保護肝細胞膜類(多烯磷脂酰膽堿)。臨床收治恙蟲病合并肝損害的患者后常依據肝功能損害程度進行保肝藥物的選用和聯用。本研究表明,同時使用多種保肝藥物的患者治療前的肝功能指標ALT、AST 均處于較高水平。然而,聯用多種保肝藥物是否能為患者帶來更多益處,本研究通過觀察保肝藥物聯合治療前后的臨床癥狀并統計分析患者肝功能指標ALT、AST 的變化,發現在多西環素治療恙蟲病合并肝損害中,使用1～2 類不同作用機制的保肝藥物即可顯著降低ALT 和AST,且多種不同保肝機制的藥物聯用并不提升臨床療效。本組研究中,肝功能復常率僅為18.18%,大部分患者出院時ALT和AST 的水平并未降至正常水平。肝功能指標恢復正常的時間大約在2～3 周［26-28］。張郴華［29］的研究顯示合并肝損害的 43 例恙蟲病患者血清ALT 在7 周左右才恢復正常。因此,從臨床療效、減少不良反和藥物經濟學角度考慮,不建議臨床醫生同時使用3 種及以上保肝藥物治療恙蟲病合并肝損害。本次研究僅基于不同作用機制的多種保肝藥物聯用,而未比較同類保肝藥物或者各保肝藥物之間的療效有無差異以及作用機制不同的護肝藥物如何優選,這一系列臨床問題的解決將給恙蟲病合并肝損害的患者帶來福音。

本研究納入的樣本量較少,同時受到回顧性研究的限制,未能對各組患者的不良反應進行觀察比較,因此往后希望有學者能夠擴大樣本量,繼續深入開展相關的前瞻性研究,為臨床合理治療恙蟲病合并肝損害提供科學依據。