TG、LDL-C、單核細胞與HDL-C的比值預測卵圓孔未閉患者心源性卒中的價值

潘涼澤，陳浪，趙海燕，黃華

相關數據顯示，2020年腦血管疾病占中國農村、城市居民疾病病死的比例分別為21.94%、14.38%，即每5例患病者中至少有1例病死于腦血管疾病[1]。因而積極尋找卒中病因并針對性開展治療尤為重要。但部分患者不具備典型的缺血性卒中危險因素，這部分患者可能存在卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)現象[2-3]。且研究證實，PFO患者反常栓塞可導致心源性卒中[4]。心源性卒中具有極高的復發率、病死率等，但目前仍無心源性卒中診斷“金標準”。臨床認為，血脂異常是PFO相關性卒中較為重要的因素，升高血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可防控卒中[5]。此外，單核細胞的活化可調節炎性細胞因子及組織重構，在腦血管疾病中發揮重要作用，且HDL-C也同時具有抗炎、抗氧化等作用[6]。因此，現分析三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、單核細胞與HDL-C比值對心源性卒中的預測價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年12月—2022年6月于達州市中心醫院診治的PFO患者275例臨床資料。根據患者是否合并心源性卒中分為心源性卒中組(卒中組)62例和非心源性卒中組(非卒中組)213例。卒中組合并高血壓比例高于非卒中組(P<0.01)；2組性別、年齡、癥狀表現、PFO分級、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病、合并高膽固醇、伴偏頭痛、PFO家族史、治療史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經醫院倫理委員會批準 (2020-120)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 卒中組和非卒中組PFO患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①患者臨床癥狀主要有未知原因腦卒中、胸悶、偏頭痛等；②經心臟超聲檢查可見房水平左向右分流，經食管超聲心動圖檢查證實為PFO；③年齡≥18歲；④臨床資料完整、有效。(2)排除標準：①左心房壓力升高患者；②除PFO外，合并其他結構性心臟病者，如二尖瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄、室間隔缺損等；③存在人工瓣膜病變者；④存在認知功能障礙未能配合完成Valsalva動作者；⑤伴有惡性腫瘤、血液系統疾病者；⑥感染急性期患者；⑦具有嚴重食管燒傷者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血常規指標檢測:取患者入院時空腹>8 h的肘靜脈血6 ml，均分成2份(3 ml/份)備用。取1份血樣放置于抗凝管中，以全自動生化分析儀(淄博恒拓分析儀器有限公司，BTS-100型)檢測血常規指標，包括中性粒細胞計數(neutrophil count，NEU)、單核細胞計數(monocyte count，MON)、紅細胞計數(red blood cell，RBC)、平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板體積分布寬度(platelet volume distribution width，PDW)等。

1.3.2 血脂指標檢測：取上述另外1份血樣離心取血清，采用血脂分析儀[艾康生物技術(杭州)有限公司，CCM-101型]檢測血脂指標，包括血清總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、HDL-C等，并采用excel表自動計算出TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C比值。

1.4 心源性卒中判定 符合“心源性卒中診斷中國專家共識(2020) ”[7]中PFO合并心源性卒中診斷標準，即患者表現為心源性卒中典型臨床癥狀(曾出現意識障礙，但持續時間較短)，反常栓塞風險評分[8](無高血壓、糖尿病、卒中病史、吸煙史者分別各計1分，影像學檢查有皮質梗死1分；年齡：18～29歲為5分、30～39歲為4分、40～49歲為3分、50～59歲為2分、60～69歲為1分、≥70歲為0分，共計10分)>6分；頭顱MR和血管影像檢查發現，單一的皮質梗死或多發散在的小梗死(<15 mm)，主要位于椎—基底動脈支配區，較少血管閉塞；彩色多普勒超聲和/或CT 靜脈成像示下肢靜脈血栓形成等。

2 結 果

2.1 2組血常規指標比較 2組NEU、RBC、MCV、MPV、PDW值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，卒中組MON值高于非卒中組(P<0.01)，見表2。

表2 卒中組和非卒中組血常規指標比較

2.2 2組血脂指標比較 卒中組TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C水平均高于非卒中組(P<0.01)，而2組TC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 卒中組和非卒中組TC及TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C指標比較

2.3 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C預測PFO患者心源性卒中的效能 將TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C作為檢驗變量，以PFO患者是否發生心源性卒中情況作為狀態變量(1=心源性卒中，0=非心源性卒中)，ROC曲線結果顯示，TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C單獨及三者聯合預測PFO患者發生心源性卒中的曲線下面積(AUC)分別為0.813、0.815、0.819、0.904，三者聯合預測價值高于單項指標(Z/P=2.446/0.014、2.153/0.031、1.974/0.048)，見圖1、表4。

表4 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C在PFO患者心源性卒中的預測效能

圖1 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C預測PFO患者心源性卒中的ROC曲線

3 討 論

3.1 TG/HDL-C與PFO患者心源性卒中的關系 本結果顯示，TG/HDL-C在PFO伴心源性卒中患者中升高，提示TG/HDL-C可通過某種途徑影響PFO患者心源性卒中的發生、發展。其原因可能是：PFO為來源于機體不同部位的靜脈血栓進入體循環引起栓塞提供了直接通道，也促使一些原本能夠被肺循環滅活的血管活性因子經此途徑進入機體血液循環中，對顱內血管造成直接的損傷、破壞，進而導致卒中的發生[9]。高凝狀態、內皮損傷、血液瘀滯是引起靜脈血栓重要因素，TG、HDL-C是反映血脂情況的主要指標，TG/HDL-C升高可降低一氧化氮、前列環素的表達，調節血小板信號傳導通路，誘導血小板、紅細胞聚集，促使血液瘀滯，形成靜脈血栓，而靜脈血栓可通過未閉的卵圓孔，從右心系統進入左心系統導致體循環栓塞，引起反常性栓塞，進而誘發心源性卒中[10]。且有研究發現，對PFO相關卒中患者行封堵治療，若患者存在血液高凝狀態，可導致患者仍出現卒中[11]。由此得出，高TG/HDL-C水平可通過血液高凝機制引起PFO患者心源性卒中。另有研究指出，TG/HDL-C水平可加重胰島素抵抗[12]。而胰島素抵抗可損害一氧化氮活性，造成內皮功能損傷，導致多種凝血因子在損傷處聚集，促使血栓形成，相關血栓因子可隨著血液循環至腦內，引起顱內血管損傷，進而發生卒中[13]。

3.2 LDL-C/HDL-C與PFO患者心源性卒中的關系 臨床研究發現，高LDL-C/HDL-C可有效預測富含脂質的動脈粥樣硬化斑塊的易受損特性，血栓形成、斑塊破裂的風險較高，不穩定斑塊脫落可增加動脈源性栓子含量，進而引起反常栓塞[14]，本研究也證實了這一結果。其原因為：當PFO患者打噴嚏、做Valsalva動作或存在肺動脈高壓等情況下，可導致右心房壓力出現一過性或持久性升高，促使左右心房壓力不平衡，卵圓窩處的活瓣開放，從而引起右向左分流，促使大量動脈源性栓子隨著血液循環至腦內或全身其他部分的血管，進而引起心源性卒中。且Liu等[15]研究表明，LDL-C/HDL-C比值的增加提示卒中患者主動脈粥樣硬化斑塊數量增加。因而，高LDL-C/HDL-C比值可能是預測PFO患者心源性卒中的重要因子。其次，體內炎性反應可增加血栓形成的風險。LDL-C/HDL-C比值升高可能是由于炎性反應所致，且Kelly等[16]研究表明，炎性標志物對缺血性卒中具有一定的預測價值，且炎性反應已被證實與心源性卒中患者的左心房血栓形成有關。因而，LDL-C/HDL-C比值可通過炎性反應機制來促使PFO患者左心房血栓形成，進而引起心源性卒中。

3.3 MON/HDL-C與PFO患者心源性卒中的關系 本結果顯示，MON/HDL-C在PFO伴心源性卒中患者中也呈高表達，提示MON/HDL-C也可能參與PFO患者心源性卒中的發生、發展。MON/HDL-C是一種炎性指標，其中MON是動脈粥樣硬化過程中主要的促炎物質，可吞噬修飾型低密度脂蛋白后轉為巨噬及泡沫細胞，促使這些細胞內誘導型一氧化氮合酶受到刺激后快速產生大量一氧化氮，促使動脈粥樣斑塊的形成[17]。且臨床研究證實，MON參與慢性炎性反應，可加速動脈粥樣硬化的形成。而脂質異常與動脈粥樣硬化疾病密切相關。臨床研究已指出，MON的聚集、HDL-C的減少參與了動脈粥樣硬化疾病的發生、發展，是預測心血管疾病的重要指標[18]。而動脈粥樣硬化是引起心源性卒中的重要因素。主要是由于：斑塊表面纖維帽在炎性反應、氧化等因素作用下變薄，受到血流沖刷后脫落形成微栓子，隨著血流到達顱內，進而引起卒中；糜爛斑塊或斑塊潰瘍表面粗糙，血小板在斑塊表面黏附、活化，并與纖維結合蛋白和凝血因子結合，引起血小板招募級聯反應形成血栓，進而增加心源性卒中的風險。

3.4 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C在PFO患者心源性卒中的預測效能 由上述機制可知，TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C參與PFO患者心源性卒中的發生、發展。本研究通過繪制ROC曲線來驗證三指標在預測PFO伴心源性卒中的效果，結果顯示，三指標單獨及聯合在預測PFO患者心源性卒中均具有可靠性。PFO患者的 TG、LDL-C、MON與HDL-C比值升高可提示PFO患者合并心源性卒中的風險較大，因此，對比值異常升高的患者需早期進行完善卒中檢查，及時發現患者合并卒中情況，以此有效改善患者預后情況。

此外，本研究還發現，高血壓可能與PFO患者心源性卒中具有一定的關系。臨床研究已證實，高血壓是心房顫動、動脈粥樣硬化血栓形成等發生的重要影響因素[19-20]。而心房顫動、動脈粥樣硬化血栓形成與PFO患者卒中的發生有關。

綜上所述，TG、LDL-C、MON與HDL-C比值升高與PFO患者心源性卒中有關，三指標是預測PFO患者合并心源性卒中的良好指標，且三指標聯合運用更為可靠。本研究證實了TG、LDL-C、MON與HDL-C比值可有效預測PFO患者合并心源性卒中情況，對今后臨床指導PFO相關卒中的診療、預后等具有一定的意義。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量相對較小，在研究對象的選擇方面會存在一定的偏倚，代表性可能相對較差。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

潘涼澤：構建研究思路，論文撰寫；陳浪：病例資料收集，數據分析；趙海燕：統計學分析處理；黃華：指導寫作，審核文章