特發性肺間質纖維化并發肺氣腫的風險模型構建與評價

康冬梅，高勇，馬繼芳，趙海

特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種彌漫性致纖維化的肺部炎性反應性疾病，主要病理表現為慢性炎性反應性疾病和間質纖維化[1-2]。多數學者認為IPF病因是肺泡上皮細胞受損過度修復，細胞外基質沉積，進而引發周圍肺組織纖維化[3-4]。肺氣腫是一種以終末細支氣管彈性減退為主要特征的病理性改變，肺功能減退，殘氣量增加，并伴有乏力、咳嗽、胸悶等表現[5]。IPF并發肺氣腫臨床較為少見，不同于IPF與肺氣腫的綜合征，通常預后較差，患者生活質量嚴重降低[6]。目前臨床研究多集中于肺纖維化合并肺氣腫或單純IPF方面[7-8]，IPF并發肺氣腫的研究鮮見報道。故本研究比較IPF并發肺氣腫患者與單純IPF患者臨床特征，分析IPF并發肺氣腫的影響因素并構建預測模型，以期豐富IPF并發肺氣腫臨床資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月—2021年4月于國藥同煤總醫院呼吸與危重癥醫學科就診的IPF并發肺氣腫患者66例為觀察組，選取同期收治的單純IPF患者72例為對照組。觀察組患者吸煙比例、反流性食管炎比例、干咳比例、白介素-4(IL-4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平顯著高于對照組(P<0.05)，而2組患者性別、年齡、BMI、病程、臨床分期、其他合并癥及臨床表現、既往手術史、腦梗死史、家族遺傳史、C反應蛋白(CRP)、白細胞(WBC)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)等資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準(審批號201705360234)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組和觀察組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識”[9]中IPF的診斷標準，且經高分辨CT(high resolution computed tomography, HRCT)確診；②均進行HRCT檢查及肺功能檢查；③臨床資料完整。(2)排除標準：①合并其他呼吸系統疾病者；②嚴重肝腎功能障礙者；③患有精神障礙疾病或神經系統疾病者；④傳染性疾病者；⑤心功能不全、出血性疾病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 動脈血氣指標檢測：收集患者入院時初次測定的氧分壓(PaO2)、 二氧化碳分壓(PaCO2)、乳酸(Lac)。所用儀器為全自動血氣分析儀(深圳市西爾曼科技有限公司，西爾曼G-100)。

1.3.2 肺功能指標檢測：患者入院后均采用肺功能檢測儀(日本捷斯特公司，型號：HI10)測定用力肺活量(FVC)占預計值百分比、第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比、1秒率占預計值百分比(FEV1/FVC)、肺總量(TLC)占預計值百分比、肺活量(VC)占預計值百分比、一氧化碳彌散量(DLCO)占預計值百分比、殘氣量(RV)占預計值百分比。

1.3.3 實驗室指標檢測：患者入院時抽取外周靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附法檢測血清CRP、NSE、TNF-α，所用儀器為Kayto RT-6000酶標儀，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司；采用西門子ADVIA 2120 全自動血細胞分析儀檢測血清WBC，采用免疫比濁法檢測血清IL-4，試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

1.3.4 隨訪預后情況：隨訪2組患者治療后1年生存情況，并采用Kaplan-Meier法進行比較。

2 結 果

2.1 2組動脈血氣指標比較 觀察組患者PaO2水平高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)，而2組患者PaCO2、Lac比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 對照組和觀察組患者動脈血氣指標比較

2.2 2組肺功能指標比較 觀察組TLC、VC高于對照組，而DLCO低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 對照組和觀察組患者肺功能比較

2.3 影響IPF并發肺氣腫的多因素Logistic回歸分析 以是否并發肺氣腫為因變量(是=1，否=0)，以吸煙(是=1，否=0)、反流性食管炎(是=1，否=0)、干咳(是=1，否=0)、IL-4(>72 ng/L=1，≤72 ng/L=0)、TNF-α(>14 ng/L=1，≤14 ng/L=0)、PaO2(>61 mmHg=1，≤61 mmHg=0)、TLC(>66 %=1，≤66%=0)、VC(>68 %=1，≤68 %=0)、DLCO(<52 %=1，≥52 %=0)作為自變量，進行多因素逐步Logistic回歸分析，結果顯示，吸煙、反流性食管炎、IL-4高、TNF-α高、PaO2高、TLC高是IPF并發肺氣腫的獨立危險因素，DLCO高是其保護因素(P<0.05)，見表4。

表4 影響IPF并發肺氣腫的多因素Logistic回歸分析

2.4 IPF并發肺氣腫的風險列線圖預測模型構建 根據多因素Logistic回歸分析結果構建IPF并發肺氣腫的風險列線圖預測模型，見圖1。IPF并發肺氣腫風險隨著IL-4、TNF-α、PaO2、TLC的增大而增加，且合并反流性食管炎、吸煙患者風險更高，而DLCO的升高則會降低發病風險。

圖1 IPF并發肺氣腫的風險列線圖預測模型

2.5 構建IPF并發肺氣腫的風險列線圖預測模型效能評價 ROC曲線分析顯示，該模型的一致性指數(concordance index，C-index)為0.835(95%CI0.762～0.898)，AUC為0.846(95%CI0.776～0.931)，以上結果顯示該預測模型區分度較好，對IPF并發肺氣腫的預測精度較高，見圖2。通過模型校準曲線分析可知，列線圖模型預測幾率較好擬合實際幾率，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示χ2=1.574，P=0.832，差異無統計學意義，見圖3。臨床決策曲線顯示，模型遠離極端曲線，凈獲益率高，提示此列線圖評分預測模型工作效果良好，與實際風險發生幾率具有較高的一致性，見圖4。

圖2 列線圖預測模型的ROC曲線

圖3 列線圖預測模型的校準曲線

圖4 列線圖預測模型的臨床決策曲線

2.6 生存曲線分析 對患者進行1年隨訪，無失訪病例，以患者死亡為終點事件，Kaplan-Meier生存分析結果顯示，觀察組患者隨訪期間死亡28例，存活38例，生存率為57.58%；對照組患者隨訪期間死亡25例，存活47例，生存率為65.28%。觀察組生存率低于對照組，但差異無統計學意義(χ2=0.864，P=0.353)，見圖5。

圖5 2組患者生存曲線分析

3 討 論

IPF的特征是病因不明的進行性肺實質纖維化，主要病變部位集中在肺部，預后不良率較高，且個別患者病程較長[10]，臨床表現為胸悶、呼吸困難、呼吸道反復感染。研究表明[11]，高齡人群更易感染IPF。肺氣腫屬于肺部疾病常見合并癥，對IPF患者的病情及預后產生不利影響，長期吸入有害氣體、支氣管炎、支氣管哮喘等多種原因均可引發肺氣腫[12-14]。IPF并發肺氣腫不僅嚴重降低患者的生活質量，且極易引發肺源性心臟病、肺栓塞等疾病，加重肺功能損傷，危及患者生命[15-16]。目前IPF并發肺氣腫的相關報道較為罕見，因此本研究探討了IPF并發肺氣腫的臨床特征及危險因素，以期為臨床IPF并發肺氣腫的防治提供一定參考。

影響IPF并發肺氣腫的因素很多，多項文獻報道并發肺氣腫與吸煙關系密切，吸煙指數越高的患者更易并發肺氣腫[17-19]，本研究結果與之一致，分析其可能原因是，香煙中的尼古丁等成分會導致肺組織氧化損傷，引起支氣管管腔狹窄甚至阻塞，致使肺泡內空氣殘留，增加肺泡壓力，進而導致肺泡破裂或病變[20]。林敏杰等[21]研究表明，吸煙是肺氣腫和IPF共同的危險因素。吸煙時產生的一氧化碳等物質不僅可引起肺損傷、肺氣腫，還會促使細胞外基質與膠原大量分泌，進而引起IPF。吳蘇佶等[22]研究指出，反流性食管炎患者長期微量胃酸或膽汁反流，極易進入氣管，刺激肺組織，增大IPF發生風險，也存在一定幾率誘發肺氣腫。TNF-α為炎性調節因子，與肺泡上皮細胞受體結合可引起細胞凋亡、壞死，加重肺部炎性反應，破壞氣管壁，誘發肺氣腫[23]。IL-4在免疫系統中起重要作用，肺損傷刺激IL-4的分泌，IL-4又反過來刺激纖維細胞增殖，陷入惡性循環，在加重肺損傷程度的同時導致肺泡壁增厚，進一步導致肺功能下降[24]。劉薇等[25]研究結果顯示，PaO2是反映外呼吸狀況及肺毛細血管攝取氧氣情況的指標，IPF患者因肺部纖維化導致氧氣無法進入血管，可引起PaO2升高，而并發肺氣腫患者因肺部血管受壓或病變，進一步增大了PaO2水平，且過高的PaO2水平也會干擾患者預后，導致患者預后不良。本研究顯示，觀察組患者TLC顯著高于對照組，而DLCO顯著低于對照組，可能原因是肺纖維化的發生減緩了肺氣腫時小氣道的閉陷，兩者對彌散功能的影響相互疊加。肺氣腫與IPF同時發生時，會導致可正常工作的肺泡毛細血管數量減少，進而導致氣體交換面積減小，因此，IPF并發肺氣腫患者臨床表現為嚴重呼吸困難，即DLCO值明顯降低，與張威等[26]研究結果相似。

列線圖預測模型是評估事件發生幾率、將多因素結果以圖形化描述的一種評分系統。本研究整合吸煙、反流性食管炎、IL-4、TNF-α、PaO2、TLC、DLCO等 7個方便獲取的預測變量，建立了IPF并發肺氣腫的列線圖預測模型，通過ROC曲線、校準曲線和臨床決策曲線，證實了預測模型區分度和校準度較高，且具有較高的凈獲益值。研究中對2組患者均進行了1年隨訪，結果發現，觀察組生存率低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，提示肺氣腫的發生對于IPF患者1年生存率影響不大。

綜上所述，吸煙、反流性食管炎、IL-4高、TNF-α高、PaO2高、TLC高是IPF并發肺氣腫的獨立危險因素，DLCO高是其保護因素。以上述影響因素構建的列線圖模型能夠簡便快捷地預測并發肺氣腫風險，為臨床個性化治療提供參考。本研究不足之處在于所納入研究對象均來源于單個中心，所收集的潛在預測變量種類受臨床實際限制；本研究為回顧性研究，且納入患者病例較少，日后仍需進一步擴大樣本量，進行前瞻性、多中心的研究進行探討。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

康冬梅：設計研究方案、數據獲取、撰寫論文；高勇：文獻調研與整理、分析數據；馬繼芳：分析數據、論文修改；趙海：課題設計、論文審核