阿托伐他汀對老年2型糖尿病合并骨質疏松患者血清Hb、NLR、PLR及骨代謝指標的影響

趙海燕，張慧莉，汪曉妹，馬凱霞

近年來，老年2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者群體不斷擴大，因而導致的心腦血管疾病、糖尿病腎病、骨質疏松(osteoporosis，OP)等疾病不斷增多[1-2]。OP作為糖尿病(DM)的慢性并發癥之一，主要是由于糖、骨代謝之間的反饋環路異常所致。慢性炎性反應是T2DM、胰島素抵抗及OP的重要發病機制之一，所以對于T2DM合并OP患者，慢性炎性反應在其發病中的作用更加突顯[3]。血小板淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)被認為是多種慢性疾病發生、進展的預測指標[4]。有研究表明，NLR、PLR對OP有一定的預測價值[5]。多項研究發現，貧血及血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平與骨密度(bone mineral density，BMD)、OP存在密切的關系[6-7]。唑來膦酸(ZOL)可抑制破骨細胞活性和骨吸收，但其在T2DM合并OP中療效較低。阿托伐他汀是常用的降脂藥物，報道顯示[8]，阿托伐他汀除可用于預防和治療動脈粥樣硬化外，還可發揮促進骨形成的作用。故本研究旨在探討ZOL聯合阿托伐他汀對老年T2DM合并OP患者血清Hb、NLR、PLR、骨代謝指標的影響及作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月—2021年12月青海大學附屬醫院內分泌與代謝病科收治T2DM合并OP患者142例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各71例。對照組男31例，女40例，年齡60～75(68.36±6.54)歲；病程1～4(2.43±0.26)年；體質量指數(BMI) 19～26(22.87±3.71) kg/m2；亞洲人骨質疏松自我篩查(OSTA)指數為2.46±0.65；合并多種糖尿病并發癥24例；高血壓17例，高脂血癥21例，冠心病10例；有糖尿病家族史14例；吸煙史9例，飲酒史6例。觀察組男34例，女37例，年齡60～76(71.37±7.40)歲；病程1～4(2.35±0.28)年；BMI 19～26 (22.73±3.65) kg/m2；OSTA指數為2.47±0.64；合并多種糖尿病并發癥25例；高血壓16例，高脂血癥22例，冠心病9例；有糖尿病家族史15例；吸煙史11例，飲酒史6例。2組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準(審批號AF-RHEC-0133-01)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①年齡≥60歲；②女性患者已絕經；③符合美國糖尿病協會(ADA)制定的2型糖尿病相關標準[9]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L；④符合“原發性骨質疏松癥診治指南”診斷標準[10]，其L2～4骨密度測量值均T≤-2.5 SD 。(2)排除標準：①合并精神疾病或癲癇病史；②合并重要器官功能嚴重異常者；③患有影響骨代謝的疾病，如甲狀腺、性腺疾病；④近期服用過激素類、鈣劑、維生素D等藥物治療者。

1.3 治療方法 結合患者既往病史、現病史及檢查結果對癥治療，同時配合低糖飲食、有氧運動指導；2組均給予甘精胰島素注射液[賽諾菲(北京)制藥有限公司]，初始劑量0.2 U· kg-1·d-1皮下注射，睡前1次；門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司]，初始劑量0.1 U· kg-1·d-1，3餐前皮下注射，胰島素劑量根據患者血糖水平變化每2～3 d調整。對照組患者聯合使用唑來膦酸注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司) 5 mg+生理鹽水250 ml靜脈滴注，囑患者多飲水。觀察組在對照組基礎上聯合阿托伐他汀鈣(寧波科爾康美諾華藥業有限公司)，初始劑量10 mg/次口服，每天1次，根據患者病情變化增加用藥劑量，但不高于80 mg/d。2組患者均持續治療6個月。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 血清Hb、NLR、PLR指標檢測：治療前及治療6個月后，2組患者禁食 8 h 以上，于次日晨空腹抽取肘靜脈血 3 ml。深圳邁瑞BC-2600全自動血細胞分析儀檢測血常規，計算NLR、PLR水平。采用上海希森全自動血液體液分析儀檢測Hb水平。

1.4.2 血清骨代謝指標檢測：治療前及治療6個月后，2組患者禁食8 h以上，于次日晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，及時分離血清，-20℃下貯存。骨鈣素(BGP)應用美國羅氏公司提供的POCHE E170 免疫電化學發光儀檢測，免疫測定所需試劑盒由羅氏公司提供，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行; 骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、血清鈣(S-Ca)及N端中段骨鈣素(N-MID-OT)均采用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU5800全自動生化儀進行檢測。

1.4.3 BMD檢測：治療前及治療6個月后，運用雙能X線BMD儀(美國NORLAND公司生產的XR-36雙能X線骨密度儀)測量2組患者腰椎(L2～4)及雙側髖關節的骨密度。BMD診斷評價：(1)正常：T值≥-1.0 標準差(SD)；(2)骨量減少：-2.5 SD

1.4.4 骨痛VAS 評分[12]：治療前及治療6個月后進行骨痛VAS 評分。VAS評分標準：0分，無痛；1～3分，尚可忍受的輕微疼痛；4～6 分，疼痛尚可忍受，但睡眠受到影響；7～10 分，疼痛難忍，食欲和睡眠均受到影響。

1.4.5 不良反應發生情況：于治療期間記錄2組患者腹脹腹痛、便秘、惡心嘔吐及肌肉疼痛等不良反應。

2 結 果

2.1 2組治療前后血清Hb、NLR、PLR水平比較 治療前，2組血清Hb、NLR、PLR水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組血清Hb均升高，NLR、PLR水平均下降，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后血清Hb、NLR、PLR水平比較

2.2 2組治療前后血清骨代謝生化指標比較 治療前，2組血清B-ALP、BGP、S-Ca、N-MID-OT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組BGP均升高，B-ALP、N-MID-OT水平均下降，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.01)；2組S-Ca水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血清骨代謝生化指標比較

2.3 2組治療前后BMD測定T值及VAS評分比較 治療前，2組腰椎(L2～4)、髖關節BMD測定T值及VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組腰椎(L2～4)、髖關節BMD測定T值均升高，VAS評分均下降，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后骨密度T值及VAS評分比較

2.4 2組不良反應比較 2組治療期間腹脹腹痛、便秘、惡心嘔吐、肌肉疼痛發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組治療期間不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

近年來，全球DM患者累計超過1.5億人，在發達國家DM已成為第三大非傳染性疾病[13]。OP是老年T2DM患者常見合并癥之一，其發病與年齡、血糖水平、運動異常等因素有關[14-15]。李翔等[16]研究發現，與健康同齡正常人比較，老年男性T2DM并發OP及骨量減少占比分別為28.6%、21.9%。Notarnicola等[17]調查發現，21.1%的T2DM伴發OP性骨折。可能是由于長期處在血糖升高的環境可引起成骨細胞發生氧化應激反應，增加細胞凋亡率，骨質代謝失去平衡，破骨細胞活性增強，加快骨組織溶解吸收速率，最終誘發OP。B-ALP及N-MID-OT均是由成骨細胞生成的特異性代謝指標[18]。BGP是成骨細胞合成、分泌的一種特異非膠原骨基質蛋白，亦是成骨細胞的功能敏感標志物[19]。本研究顯示，治療6個月后，觀察組B-ALP、N-MID-OT、BGP水平改善均優于對照組(P<0.01)，表明唑來膦酸聯合阿托伐他汀鈣能夠有效改善骨代謝標志物水平，從而抑制破骨細胞的活性，減少骨吸收。分析可能是由于唑來膦酸可增加骨量、抑制骨吸收，同時可抑制破骨細胞活性，給藥后可快速分布到骨組織，并被破骨細胞充分攝取。而阿托伐他汀鈣除降脂作用外，還可特異性增加骨細胞中重組人骨形態發生蛋白-2因子轉錄，刺激其表達，并激活骨細胞，增加骨合成速率，從而有效延緩OP進展。李慧等[20]研究顯示，對老年OP患者給予阿托伐他汀鈣治療后，患者骨密度與骨鈣素水平提高，且用藥安全性高。二者結合后可協同增效，增加對破骨細胞活性的抑制效果，促使成骨細胞與破骨細胞實現新的平衡。有學者指出，S-Ca 可在一定程度上反映OP患者骨轉化的過程，但有報道顯示其對OP患者的療效評估缺乏特異性[21]，這與本研究結果一致。同時，治療6個月后，觀察組患者的BMD改善情況優于對照組，VAS評分低于對照組。觀察組治療期間未見新發骨折，對照組中有1例出現右側下肢骨折。2組治療期間不良反應比較差異無統計學意義，且經對癥處理后癥狀消失，表明在唑來膦酸治療基礎上，聯合阿托伐他汀可改善T2DM患者OP情況，降低骨折風險。另一方面，本研究中，聯合用藥方式可增加BMD水平，減少骨量丟失，提高臨床療效的同時可確保用藥安全性。

貧血是臨床常見病，60歲以上群體高發，患病率約為20%[22]。沈鶯等[23]研究顯示，貧血對于骨代謝有較大影響，可導致BMD降低，增加骨質疏松的風險。修雙玲等[24]對老年T2DM患者的研究顯示，Hb水平與骨質疏松呈顯著正相關。NLR、PLR為反映機體炎性反應的重要指標，中性粒細胞可分泌RANKL引起破骨細胞活性增加，加快骨吸收進程，抑制分泌護骨素，降低骨量[25]。B淋巴細胞可生成轉化生長因子-β刺激破骨細胞凋亡，加速護骨素分泌，并與RANKL競爭性結合，阻斷其對破骨細胞的活性激活作用，防止骨量減少。以往雖有關于Hb、NLR、PLR與OP的關系報道，但對于藥物治療前后上述指標的變化尚無報道，藥物是否通過影響該指標而發揮骨質疏松的作用有待探討，本研究創新將上述指標納入觀察，結果顯示，治療6個月后，觀察組患者血清Hb水平高于對照組，血清PLR、NLR水平均低于對照組，表明阿托伐他汀聯合唑來膦酸可能是通過影響Hb水平及炎性反應而影響骨代謝及骨骼系統，從而發揮抑制骨吸收、改善骨質量的作用。進一步證實了T2DM患者OP的發生與NLR、PLR存在相關性，這與馮紅紅[26]報道結果一致。而阿托伐他汀鈣改善患者貧血，可能與阿托伐他汀鈣能夠與HMG-CoA還原酶競爭，降低體內的脂類成分，進而影響單核細胞黏附功能，從分子水平上影響內皮細胞作用機制，降低血清炎性分子，進而改善患者貧血癥狀；同時阿托伐他汀鈣還可發揮抗血小板活化因子、清除自由基、血管保護等作用。

綜上所述，在臨床中對老年T2DM合并OP患者可采用唑來膦酸聯合阿托伐他汀鈣治療，其治療效果理想，安全性高，可明顯降低骨痛程度，提高骨密度，改善骨代謝指標及血清Hb、NLR、PLR水平，值得臨床推廣和應用。但由于本研究所收集的樣本量較少，且為單中心研究，故存在一定程度的局限性，未來考慮進一步加大樣本量、采取多中心形式展開研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

趙海燕：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張慧莉：提出研究方向，分析數據，論文審核，進行統計學分析；汪曉妹、馬凱霞：進行資料搜集整理，論文修改