HUWE1基因突變Turner型X連鎖智力障礙綜合征1例并文獻復習

李勇超，宋丹丹，胡曉晶，劉秀琴

注：先證者及其母親的基因檢測顯示c.6995G>C錯義突變，患兒父親及胞兄不攜帶該突變

討 論Turner型X連鎖智力障礙綜合征(Turner-type X-linked syndromic intellectual developmental disorder，OMIM#309590)是一種伴X染色體遺傳疾病，多為伴X染色體隱性遺傳，而在部分家系中則呈伴X染色體顯性遺傳的特點[1]。1994年，Turner等[2]最先在1例患有不同程度智力發育遲緩患者家系中識別該基因突變。

HUWE1(NM_031407.6)基因位于X染色體短臂11.22處，參與細胞凋亡調控、基因組DNA損傷修復、腫瘤抑制因子調控、胚胎發育和神經細胞分化增殖等重要生理過程。特別是在神經系統的發育過程中,HUWE1參與多個過程，包括神經干細胞的增殖和分化、細胞遷移、軸突發育及調控γ氨基丁酸能神經元功能[3]。故HUWE1突變可影響神經系統發育。

Turner型X連鎖智力障礙綜合征目前尚無公認的臨床診斷標準。主要臨床表現包括：(1)智力障礙，男性患者表現為中至重度智力遲緩，雜合子女性患者常表現為輕度智力遲緩；(2)語言發育落后或失語；(3)身材矮小；(4)特殊面容及骨骼受累：長臉、寬鼻尖、深陷眼、內眥贅皮、手腳小、重疊趾、脊柱側凸、膝關節攣縮等；(5)眼部異常表現：斜視、遠視、散光和視網膜病。男性患者可有隱睪[1]。本例患兒1月齡，具有典型的特殊面容：眼裂小，眼裂上斜，額頭高，寬尖鼻，下頜小，外耳大，伴電解質代謝紊亂(低鈣血癥、高磷血癥、高鉀血癥)、代謝性酸中毒、生長發育遲緩、腎功能不全，符合本病臨床表現。

目前，文獻已報道的HUWE1突變類型包括錯義突變、剪接突變及HUWE1基因受累的Xp11.22微重復綜合征[4]。國內僅有1例HUWE1錯義突變患兒的報道，2例累及HUWE1的Xp11.22微重復綜合征導致智力障礙的患者家系報道，發病率尚不清楚[5-7]。檢索國內外文獻，未見有Turner型X連鎖智力障礙綜合征合并腎功能不全的臨床病例報道。既往研究表明，HUWE1在腎臟中廣泛表達，通過研究單側輸尿管梗阻(UUO)小鼠中HUWE1和表皮生長因子受體(EGFR)的表達指出HUWE1參與介導EGFR的泛素化與降解，故HUWE1的突變則可能會在腎臟早期發育過程中，通過調控EGFR的泛素化降解影響表皮生長因子(EGF)調控腎臟發育過程[8-9]。亦有研究指出，HUWE1泛素連接酶參與介導集合管主細胞頂端膜上皮Na+通道(ENaC)的泛素化,而對ENaC數目進行調控，進而影響Na+的重吸收，K+的排泄[10]。本例患兒表現為高血鉀、低鈣血癥、高磷血癥、代謝性酸中毒，提示其電解質紊亂可能與腎臟發育不全及HUWE1介導ENaC的泛素化相關。

而在治療方面，Turner型X連鎖智力障礙綜合征尚無特效治療，主要根據出現的病變以對癥治療為主，如糾正酸中毒、電解質代謝紊亂，神經系統需要予以康復治療；眼部異常必要時需采用手術治療；該病患兒易合并全面發育遲緩，應定期評估發育情況。早期進行干預治療能夠有效促進全面發育遲緩患兒智力和運動能力發育，改善患兒的預后。

綜上，本研究發現1個HUWE1基因新發的致病突變位點，擴展了Turner型X連鎖智力障礙綜合征HUWE1基因變異譜，對于伴有特殊面容、生長發育遲緩及代謝障礙的嬰幼兒，需注意本病的可能，完善分子遺傳學檢查是非常有必要的。