孫金鵬：執(zhí)科學(xué)之劍，走新藥研發(fā)天涯

周潔

《Nature》（自然）、《Cell》（細(xì)胞）、《Nature Medicine》（自然醫(yī)學(xué)）、《Cell Metabolism》（細(xì)胞代謝）……這些國(guó)際上響當(dāng)當(dāng)?shù)目锩Q，是一般研究者難以企及的頂級(jí)期刊，而山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)院常務(wù)副院長(zhǎng)、青年學(xué)者孫金鵬已經(jīng)累計(jì)發(fā)表100余篇文章，總影響因子1000+，文章總引用次數(shù)4000余次。

寫論文、做研究，是孫金鵬認(rèn)識(shí)這個(gè)世界的方式，而他更想做的，是將自己的研究用于藥物研發(fā)，真正生產(chǎn)出能夠改善人類健康、治愈疾病的藥物，“據(jù)說(shuō)人類的壽命可以達(dá)到300歲，我們能做的努力還有很多”。孫金鵬的內(nèi)心裝著星辰大海，而他也正通過(guò)一個(gè)個(gè)研究項(xiàng)目追逐夢(mèng)想——他從事的膜受體G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的相關(guān)研究，被認(rèn)為是最重要的藥物靶點(diǎn)，也是目前最熱門的研究領(lǐng)域之一。孫金鵬的研究，對(duì)于糖尿病、心血管疾病、帕金森綜合征、抑郁癥、骨質(zhì)疏松等疾病的藥物開發(fā)帶來(lái)了曙光。

GPCR是細(xì)胞表面受體家族中最大的一類，有800多個(gè)成員，調(diào)控著人體各種生命活動(dòng)并且與疾病密切相關(guān)。“人類能聞到氣味、看到這個(gè)世界，感知到光，都離不開GPCR受體；此外，人類的快樂(lè)情緒也離不開它——荷爾蒙激素的平衡，就是通過(guò)GPCR受體發(fā)揮作用。”孫金鵬介紹，GPCR既掌握著我們的情緒密碼，又掌握著我們的身體健康，因此平時(shí)我們用的藥物中有超過(guò)34%直接作用于GPCR。

山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)院常務(wù)副院長(zhǎng)、青年學(xué)者孫金鵬。

不久前，孫金鵬團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了檢查胰島素肽合成質(zhì)量的孤兒受體。“我們發(fā)現(xiàn)一型糖尿病患者中，導(dǎo)胰腺β細(xì)胞除了會(huì)受到免疫細(xì)胞的自我攻擊以外，胰島細(xì)胞內(nèi)的自發(fā)炎癥也是一個(gè)重要原因。”孫金鵬解釋，胰島是唯一生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞工廠，控制著血糖水平，但胰島中的基因表達(dá)譜和功能仍然很大程度上未知。“這一次，我們找到了胰島素肽片段和變性胰島素的一個(gè)嗅覺(jué)受體，叫Olfr109。它可以作為質(zhì)檢蛋白，早期識(shí)別不完整的胰島素肽及失活胰島素，從而降低胰島素分泌。”

孫金鵬的這一研究不僅首次發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)受體調(diào)節(jié)胰島功能，而且也給一型糖尿病患者帶來(lái)了希望。“進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，我們認(rèn)為通過(guò)開發(fā)靶向Olfr109的拮抗劑，能夠顯著改善糖尿病的血糖代謝，具有重要的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。這一點(diǎn)在小鼠上已經(jīng)得到證實(shí)，現(xiàn)在非常希望能夠推到臨床試驗(yàn)。”孫金鵬的聲音帶著期望，“目前二型糖尿病患者的治療方式已經(jīng)相對(duì)成熟，但針對(duì)一型糖尿病的有效藥物還很少，如果能夠研發(fā)成功，對(duì)一型糖尿病患者是重大利好。”

“我們70后，從只能聽收音機(jī)的時(shí)代過(guò)來(lái)，親眼見證了科技進(jìn)步是怎樣改變這個(gè)社會(huì)，所以我也有一個(gè)推動(dòng)人類進(jìn)步的夢(mèng)想。”

除此之外，孫金鵬團(tuán)隊(duì)研發(fā)通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞來(lái)治療糖尿病的小分子化合物，也已經(jīng)進(jìn)展到臨床前期。孫金鵬的實(shí)驗(yàn)室里甚至還有一款“不老藥”的研發(fā)。“我們知道生長(zhǎng)激素是治療侏儒癥或者骨齡提早閉合的良藥，但它有不可忽視的副作用。我們找到了一個(gè)生長(zhǎng)激素上游的G蛋白偶聯(lián)受體的開關(guān)，針對(duì)該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了小分子藥物，希望將來(lái)在人體內(nèi)，通過(guò)激活這個(gè)特殊的受體，能夠增加生長(zhǎng)激素的同時(shí)，規(guī)避其副作用，同時(shí)起到延緩衰老的作用。不過(guò)，這個(gè)藥物沒(méi)有作為主推項(xiàng)目，因?yàn)檠泳徦ダ系男Ч赡苄枰枚嗄瓴拍艿玫脚R床證實(shí)，目前還停留在小鼠實(shí)驗(yàn)上。”

孫金鵬介紹：“其實(shí)，我們實(shí)驗(yàn)室目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾個(gè)完全原創(chuàng)的新靶點(diǎn)，完全符合國(guó)家一類新藥的標(biāo)準(zhǔn)，可以進(jìn)一步開發(fā)制備。但苦于缺少科研轉(zhuǎn)化平臺(tái)，跟投資機(jī)構(gòu)接觸的機(jī)會(huì)太少，而能夠理解科研、懂得研究?jī)r(jià)值的投資者又實(shí)在不多，很多好的項(xiàng)目因?yàn)橘Y金問(wèn)題，無(wú)法進(jìn)行下一步研發(fā)，非常可惜。”

孫金鵬喜歡閱讀，他的閱讀興趣非常廣泛，很小的時(shí)候，就看完了金庸、古龍，后來(lái)又沉迷過(guò)科幻、歷史，也曾夢(mèng)想執(zhí)劍走天涯，看世間不一樣的風(fēng)景。但時(shí)代不一樣了，手中的劍變成了試管、試劑，一次次的實(shí)驗(yàn)讓他領(lǐng)略了科學(xué)世界的神秘。“我們70后，從只能聽收音機(jī)的時(shí)代過(guò)來(lái)，親眼見證了科技進(jìn)步是怎樣改變這個(gè)社會(huì)，所以我也有一個(gè)推動(dòng)人類進(jìn)步的夢(mèng)想。”

而選擇藥物研發(fā)，則或多或少受到了家人的影響。“我的姥爺特別喜歡我，家里有很多書，他是特別愛(ài)讀書的人。但他有糖尿病、肝炎，在我4歲的時(shí)候就去世了，當(dāng)時(shí)我就暗自下決心，長(zhǎng)大要當(dāng)一個(gè)藥物學(xué)家，改變?nèi)祟惖募膊∵^(guò)程，延長(zhǎng)人類的壽命。”

不過(guò)，孫金鵬差點(diǎn)就過(guò)上了另一種人生。“大學(xué)時(shí)我非常喜歡計(jì)算機(jī)，也修了計(jì)算機(jī)的第二學(xué)位，成績(jī)甚至比第一學(xué)位要好。畢業(yè)時(shí)，我在保研和到某計(jì)算機(jī)公司就業(yè)之間搖擺，當(dāng)時(shí)我的班主任得知這一情況，特地給我打了電話，只跟我說(shuō)了一句話：金鵬，記得剛來(lái)的時(shí)候，你說(shuō)想當(dāng)科學(xué)家，現(xiàn)在你不想當(dāng)科學(xué)家了嗎？”

如果沒(méi)有這個(gè)問(wèn)題，孫金鵬或許已經(jīng)成為了通信設(shè)備基建的骨干，但這個(gè)靈魂拷問(wèn)發(fā)出后，他終于還是決定繼續(xù)讀研，而且要做藥物學(xué)家。“在做藥物研究的過(guò)程中，計(jì)算機(jī)學(xué)科學(xué)到的知識(shí)也派上了用場(chǎng)，比如做藥必須關(guān)注的病理過(guò)程，需要跟臨床醫(yī)生溝通后用動(dòng)物模型呈現(xiàn)。找到靶點(diǎn)后，需要做結(jié)構(gòu)分析，這些都需要計(jì)算。包括現(xiàn)在設(shè)計(jì)藥物研究時(shí)應(yīng)用到的人工智能技術(shù)。”在孫金鵬看來(lái)，擁有寬廣的知識(shí)面，同時(shí)又深耕某幾個(gè)領(lǐng)域，這是科研人才的必備素養(yǎng)。

孫金鵬曾在美國(guó)留學(xué)13年，求學(xué)于GPCR領(lǐng)域奠基人、諾貝爾獎(jiǎng)得主羅伯特·萊夫科維茨，這對(duì)他的學(xué)術(shù)生涯有著重大影響，“萊夫科維茨是一個(gè)特別喜歡分享的人，他也喜歡學(xué)生之間頭腦風(fēng)暴，我想這正是中國(guó)學(xué)生缺少的一點(diǎn)，所以回國(guó)后帶學(xué)生時(shí)，我也常讓不同項(xiàng)目的學(xué)生在一起開會(huì)，不同研究領(lǐng)域相互碰撞，這對(duì)于科研有好處”。

“如果中國(guó)的科研已經(jīng)跟美國(guó)旗鼓相當(dāng)了，那我不回來(lái)也可以，但國(guó)家還很需要人才，我更希望自己的才華能幫著建設(shè)自己的祖國(guó)；另外，我們畢竟是一個(gè)大國(guó)，人才濟(jì)濟(jì)，有條件在科研上奮力追趕，創(chuàng)造社會(huì)價(jià)值。”一步步將目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的孫金鵬告訴記者，他下一個(gè)非常重要的目標(biāo)，是希望將來(lái)能在藥店看到自己參與研發(fā)的藥品。