2,4-二氯氟苯及副產2,6-二氯氟苯合成工藝研究

摘要：本研究以鄰二氯苯為原料，經硝化、氟化、氯化三步反應合成2，4-二氯氟苯。其間對每步反應進行條件篩選、工藝優化、雜質研究，三步連投，中間體不需要純化，氯化粗品精餾提純，得到的2，4-二氯氟苯純度可達99.2%，得到的副產2，6-二氯氟苯純度可達98.3%，三步總收率以鄰二氯苯計，為57%。該工藝經優化后具有成本低、三廢量少、安全簡便、副產效益好等優點，對提高2，4-二氯氟苯產品的市場競爭力具有一定指導意義。

關鍵詞：鄰二氯苯；2，4-二氯氟苯；合成；氟化

中圖分類號：TQ24 文獻標識碼：A 文章編號：1008-9500（2023）05-000-04

DOI：10.3969/j.issn.1008-9500.2023.05.003

Abstract： This study synthesizes 2，4-dichlorofluorobenzene from o-dichlorobenzene through three steps of nitration， fluorination， and chlorination. During this process， condition screening， process optimization， and impurity research are carried out for each step of the reaction， three steps are continuously added， and the intermediate does not require purification， the purity of 2，4-dichlorofluorobenzene obtained through distillation and purification of crude chlorinated products can reach 99.2%， and the purity of the by-product 2，6-dichlorofluorobenzene obtained can reach 98.3%， the total yield of the three steps is 57% based on o-dichlorobenzene. After optimization， this process has the advantages of low cost， low amount of three wastes， safety and convenience， and good by-product benefits， which has certain guiding significance for improving the market competitiveness of 2，4-dichlorofluorobenzene products.

Keywords： o-dichlorobenzene; 2，4-dichlorofluorobenzene; synthesis; fluorination

喹諾酮類抗生素是臨床使用比較廣泛的一大類廣譜抗生素，主要用于泌尿生殖系統、呼吸系統、腸道系統、鼻咽部帶菌感染等方面的治療[1-3]。2，4-二氯氟苯是喹諾酮類藥物的關鍵中間體。目前，按原料分類，2，4-二氯氟苯合成路線主要包括氯苯、氟苯、鄰二氯苯、對二氯苯、混二氯苯、1，2，4-三氯苯、2，4-二氯苯胺、N-乙酰苯胺、對硝基氯苯、二氯硝基苯、二硝基氯苯等[4-5]。

早期工業化生產多采用價格便宜的氯苯、硝基氯苯等路線，但由于工藝中二硝基化合物的存在，爆炸風險也大幅增加。目前，主流生產路線為鄰二氯苯路線或氟苯路線，但也存在收率低、成本較高等缺陷，因此開發符合市場成本需求和低三廢影響的工藝是提高產品市場競爭力的關鍵。鄰二氯苯路線反應原理如圖1所示。本研究對鄰二氯苯路線做出一系列工藝優化，包括硝化混酸當量優化、氟化溶劑和催化劑篩選、雜質研究等，對提高2，4-二氯氟苯產品的市場競爭力具有重要指導意義。

1 試驗部分

1.1 主要原料和試劑

一是鄰二氯苯，純度為99%；二是硫酸，濃度為98%；三是硝酸，濃度為65%；四是氟化鉀，無水，呈粉末狀，純度為99%；五是四甲基氯化銨（工業級），純度為99%；六是N，N-二甲基甲酰胺（DMF，工業級），純度為99%；七是氯氣，自制；八是偶氮二異丁腈，純度為99%。

1.2 檢測手段

通過液相色譜儀對合成產物進行液相色譜分析，采用卡爾費休水分儀測試中間體及成品水分。

1.3 試驗步驟

1.3.1 3，4-二氯硝基苯的合成

將濃度98%的硫酸緩慢加入硝酸（濃度65%）中配制混酸，緩慢滴加鄰二氯苯至混酸中，升溫攪拌，反應結束后，分層回收廢酸，上層有機層熱堿水洗至中性，減壓干燥得淡黃色液體3，4-二氯硝基苯，室溫放置，析晶固化。

1.3.2 3-氯-4-氟硝基苯的合成

將3，4-二氯硝基苯溶于DMF中，加入粉末狀無水氟化鉀、四甲基氯化銨，攪拌轉速控制在400 r/min以上，升溫至160 ℃反應，反應結束減壓回收DMF，底物中加入水，攪拌靜置分層，減壓干燥得黃褐色油狀物3-氯-4-氟硝基苯。

1.3.3 2，4-二氯氟苯的合成

在有溫度計、通氯管、加料漏斗、蒸餾裝置的四口瓶中將3-氯-4-氟硝基苯加熱至180 ℃，液面下通入除雜干燥后的氯氣，同時滴加溶有偶氮二異丁腈（濃度0.5%）的3-氯-4-氟硝基苯，通氣5～10 min，有紅棕色氣體產生，收集紅棕色餾出液，堿洗至中性，粗品減壓精餾，壓力2 000 Pa條件下收集溫度100～110 ℃的餾分，得副產無色液體2，6-二氯氟苯，壓力2 000 Pa條件下收集130～140 ℃的餾分，得無色液體2，4-二氯氟苯。

2 結果與討論

2.1 硝化

鄰二氯苯硝化屬于芳香親電取代反應，苯環上氯原子具有鄰對位定位效應，生成3，4-二氯硝基苯的同時不可避免地會產生2，3-二氯硝基苯，因此選擇不同的混酸組成和硫酸脫水值對硝化選擇性具有重要影響。

2.1.1 混酸組成對硝化選擇性的影響

反應溫度為60 ℃，反應時間為5 h，硝酸當量分別為1.1、1.5、1.8，硫酸當量分別為1.1、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0時，反應情況如表1所示。

硫酸當量分別為1.1、1.5、2.0時，產品純度隨硝酸當量增加的變化趨勢如圖2所示。硝酸當量為1.1時，產品純度隨硫酸當量增加的變化趨勢如圖3所示。試驗說明，一定條件下，硫酸當量固定，硝酸當量增加，產品純度下降，硝化選擇性變差，主要原因為硝酸當量增加后，體系水量增加，反應速率下降。硝酸當量固定后，隨著硫酸當量增加，反應速率加快，但硝化選擇性有下降趨勢。因此，選擇硝酸當量在1.1、硫酸當量在2.0附近的混酸比例，硝化反應情況最佳，此時硫酸脫水值為3.5。

2.1.2 硫酸脫水值對硝化選擇性的影響

進一步考察硝酸當量在1.2、1.3，硫酸脫水值分別為3.0、3.5、4.0、5.2、7.0條件下的硝化反應情況，硫酸脫水值計算公式如式（1）所示。反應溫度為60 ℃，反應時間為5 h時，不同硫酸脫水值的反應情況如表2所示。

試驗表明，硝酸當量由1.1增至1.2、1.3時，硝化選擇性無明顯提高；硫酸脫水值低于3時，反應速率下降，脫水值在3.5～4.0時原料可反應完全，此時硝化選擇性最佳，脫水值高于5.0時，硝化選擇性下降。

式中：DVS為硫酸脫水值；m1為反應體系中硫酸的質量，g；m2為反應體系中水的質量，g；m3為反應體系中硝酸的質量，g。

2.1.3 優選條件下硝化反應情況

以鄰二氯苯為原料，鄰二氯苯、硝酸（濃度65%）、硫酸（濃度98%）的摩爾比為1.0∶1.1∶2.0，60 ℃溫度下反應5 h，主產物純度大于88.0%，副產物純度為11.0%左右，主產物收率為90%左右，硝化總收率大于97%，產物經分層、中和、干燥后可直接用于下一步氟化反應。

2.2 氟化

鹵交換反應是一種合成含氟芳香化合物的常用方法。以粉末狀氟化鉀為氟化劑，以上述硝化工藝自制的3，4-二氯硝基苯為底物，通過高溫反應制備3-氯-4-氟硝基苯，同時分別考察溶劑、催化劑、氟化鉀當量對反應的影響。

2.2.1 溶劑篩選

150～180 ℃溫度下，氟化鉀當量為1.3，以當量0.05的四丁基溴化銨做相轉移催化劑，機械攪拌轉速為400 r/min，反應時間為6～8 h，分別在無溶劑環境、DMF、環丁砜、二甲基亞砜（DMSO）、二乙二醇、N-甲基吡咯烷酮中進行氟化反應，反應情況如表3所示。

試驗表明，在DMF、環丁砜、N-甲基吡咯烷酮三種溶劑中，氟化反應較為完全，產物純度穩定在70%以上；無溶劑條件下，氟化鉀黏壁嚴重，反應難以進行；二乙二醇中無產物生成；DMSO反應液較雜，原因是DMSO高溫分解。因此，優選DMF作為反應溶劑，相比其他溶劑，具有反應較完全、沸點低、易回收、價格便宜等特點。

2.2.2 催化劑篩選

上述優選條件下，嘗試不同相轉移催化劑催化氟化反應，包括十六烷基三甲基溴化銨、18-冠醚-6、聚乙二醇、四甲基氯化銨、四丁基溴化銨，反應情況如表4所示。催化劑的選擇不僅考慮產物的轉化率，還考慮對硝化副產2，3-二氯硝基苯的催化效率。試驗說明，DMF中氟化反應以季銨鹽類為催化劑，效果相對更好，其中四甲基氯化銨便宜易得，且對2，3-二氯硝基苯氟化反應的催化效果最佳。

2.2.3 優選條件下氟化反應情況

在DMF中，自制3，4-二氯硝基苯、四甲基氯化銨與氟化鉀在160 ℃下反應6～8 h，主產物3-氯-4-氟硝基苯純度大于78%，副產物3-氯-2-氟硝基苯純度為10%左右。反應結束，70～80 ℃溫度下減壓蒸餾回收DMF，100 ℃溫度下減壓蒸餾產物，除去高沸氟化雜質，氟化收率為78%。

2.3 氯化

氯-4-氟硝基苯上硝基被氯取代的氯化反應為自由基反應，將自制3-氯-4-氟硝基苯預熱至180 ℃，液面以下通入自制氯氣，同時滴加溶有引發劑偶氮二異丁基的3-氯-4-氟硝基苯，10 min左右開始有紅棕色氣體產生，經冷凝管收集紅棕色液體，即為3，4-二氯氟苯粗品。粗品純度為60%～95%，氯化底物產品純度為15%～30%，除3-氯-2-氟硝基苯，基本無其他氯化雜質。粗品經堿洗干燥后減壓精餾，壓力2000 Pa條件下收集100～110 ℃的餾分，得副產無色液體2，6-二氯氟苯，純度為98.3%，壓力2000 Pa條件下收集130～140 ℃的餾分，得無色液體2，4-二氯氟苯，純度為99.2%。精餾底物可與氯化底物合并繼續通氯反應，氯化套用總收率大于90%，主產物2，4-二氯氟苯收率為82%，副產物2，6-二氯氟苯三步總收率為8%。

3 結論

本文研究鄰二氯苯路線合成2，4-二氯氟苯的工藝，并對硝化、氟化進行條件優化，對氯化反應進行工藝改進。以鄰二氯苯計，主產物2，4-二氯氟苯三步總收率為57%，副產物2，6-二氯氟苯三步總收率為8%。硝化優化工藝為：以鄰二氯苯為原料，鄰二氯苯、硝酸（濃度65%）、硫酸（濃度98%）的摩爾比為1.0∶1.1∶2.0，60 ℃下反應5 h，主產物純度大于88.0%，副產物純度為11.0%左右，硝化主產物收率大于90%，產物經分層、中和、干燥后可直接用于下一步氟化反應。氟化優化工藝為：以四甲基氯化銨為相轉移催化劑，氟化鉀為氟化劑，機械攪拌轉速大于400 r/min，160 ℃下反應6～8 h，主產物3-氯-4-氟硝基苯純度大于78%，副產物3-氯-2-氟硝基苯純度為10%左右。反應結束，70～80 ℃溫度下減壓蒸餾回收DMF，100 ℃溫度下減壓蒸餾產物，除去高沸氟化雜質，氟化收率為78%左右。氯化優化工藝為：以2-氟-5-氯硝基苯和少量引發劑為底物，通氯氣的同時滴加含有偶氮二異丁腈的2-氟-5-氯硝基苯，蒸出產物，可實現連續操作。精餾分離主產物與副產物，底物循環套用，主產物收率為82%。

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