糖尿病與骨質疏松及骨折的關系

葉山東

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)內分泌科,合肥 230001

隨著生活方式的改變和人口老齡化，糖尿病患病率呈逐年增加趨勢。據2019年國際糖尿病聯盟(IDF)最新數據報告，2019年全球約4.63億20～79歲成人患糖尿病(11個人中有1個為糖尿病患者)；預計到2030年，糖尿病患者會達到5.784億；到2045年，糖尿病患者會達到7.002億。《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》公布中國成年2型糖尿病(T2DM)患病率為11.2%[1]。糖尿病導致的各種慢性并發癥是患者致死致殘的主要原因，其對骨代謝的不良影響也是其重要的并發癥之一，并導致患者骨折的風險顯著增加，探討其導致骨質疏松和骨折的原因對預防和治療非常重要。

1 糖尿病和骨質疏松

1型糖尿病(T1DM)常起病于青少年時期，可導致成骨功能減退，骨強度下降，并可能影響到骨量峰值的獲得。此外，免疫因素和T1DM患者的慢性并發癥如神經病變和微血管病變會加重骨量丟失，T1DM患者骨密度較健康同齡人降低。T1DM與骨質疏松關系的研究結果比較一致，Tuominen等[2]報告T1DM患者骨質疏松發生的風險顯著增加，T1DM患者骨量減少和骨質疏松的患病率達48%～72%。一項25篇文章的薈萃分析[3]顯示，通過雙能量X線吸收法(DXA)測量965例T1DM女性及537例T1DM男性腰椎及髖部骨密度(BMD)得出，T1DM患者骨量下降。Mastrahdrea等研究報告，在校正年齡與體重指數(BMI)后，T1DM患者股骨頸(P<0.001)和髖關節BMD(P<0.05)均低于健康對照組[4]。

T2DM患者與骨密度關系的研究結果存在不一致性，其骨密度可正常、增高或降低[2]。一項納入35項研究的薈萃分析顯示，T2DM患者(墨西哥裔美國人、白人和黑人)的髖部及腰椎BMD較非糖尿病個體高4%～5%[5]，其部分原因可能為T2DM患者多以超重和肥胖為主，有研究顯示T2DM患者早期的高胰島素血癥和體內脂肪含量可能與BMD增加有關[6]。但有前瞻性隊列研究納入9 000例65歲以上女性，顯示T2DM女性相比非糖尿病女性BMD丟失增快40%～70%。東亞人群開展的研究顯示T2DM與BMD增加之間相關性不強,但有研究顯示病程長、低BMI、吸煙和慢性并發癥的發生是T2DM患者BMD降低的危險因素[7]。

2 糖尿病和骨折

目前的研究顯示與非糖尿病患者比較，不論T1DM和T2DM患者骨折的風險均顯著增加。T1DM女性骨折的發生率是非糖尿病女性的6.3～12.2倍。T1DM被列為造成骨折危險性增加排名前10位的影響因素之一，絕經后的T1DM女性應常規進行骨質疏松篩查[2,8]。Meta分析顯示，青少年和成人T1DM患者的髖骨骨折風險升高(RR=4.40，95%CI：2.58～7.50，P<0.001)[9]。T1DM患者的骨折風險增加與BMD降低、低血糖、自身免疫和炎癥反應、骨對機械負荷的反應減弱等諸多因素有關[10]。

雖然大多數T2DM患者BMD是正常或增高的，但大量流行病學研究表明，T2DM患者的骨折風險明顯超過普通人群，其骨折部位多見于髖部、足部和近端股骨。與非糖尿病患者相比，T2DM患者髖部和其他非椎體骨折風險可增加高達3倍，且骨折的發生隨糖尿病病程的延長而增加。薈萃分析顯示T2DM非中軸骨骨折風險不增加或輕度增加，也有研究顯示T2DM患者足、踝和肱骨的骨折風險增加[11]。T2DM患者骨質量受損(皮質骨厚度及小梁骨容量降低、皮質骨多孔性增加，骨骼材料學參數更差)是造成骨折的重要內因[12]，其機制可能與骨骼微循環破壞、糖基化終末產物(AGEs)沉積于骨骼膠原蛋白、高血糖降低骨骼細胞的骨形成和T1DM缺乏內源性胰島素等有關，更易跌倒是造成T2DM患者骨折的主要外因，低血糖、夜尿增加、視力下降(視網膜病變或白內障)、平衡功能減退(神經病變、足部潰瘍、截肢、維生素D缺乏)、直立性低血壓和反應減退等都與糖尿病患者更易跌倒有關[13]，但在校正跌倒頻率的研究中，T2DM依舊是骨折的高風險因子。

3 糖尿病患者骨質量的評估

DXA是目前診斷骨質疏松的金標準，但它不能完全反映骨強度的改變，尤其是在T2DM質量降低的情況下，DXA骨密度檢測會低估糖尿病患者骨折風險的情況下，臨床上如何評估糖尿病患者的骨折風險已成為一個棘手問題，但需要解釋的是，與非糖尿病患者相比，T2DM患者中較高骨密度但又易發生骨折的矛盾并不意味著骨密度不能預測糖尿病患者的骨折風險。研究顯示，T2DM患者的椎體和非椎體骨折風險隨著骨密度降低而升高[14-15]，提示T2DM伴骨質疏松者骨折風險更高。除DXA外，目前可用于評估糖尿病患者骨折風險的手段包括:骨折風險評估工具(FRAX)、小梁評分(TBS)、高分辨率外周定量計算機斷層掃描(HR-p QCT)等。

FRAX這是一款世界衛生組織推薦的在線工具(在電腦上直接訪問http://www.shef.ac.uk/FRAX或者中文版：http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2，也可通過IPHONE手機的APP STORE下載，錄入患者的性別、年齡、身高和體重)，可評估未來10年髖部骨折和主要骨質疏松骨折的發生概率。若未來10年髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質疏松骨折發生概率≥20%，則需要開始抗骨質疏松治療。但FRAX也會低估T2DM患者的骨折風險。如果聯合FRAX評分和TBS值，或以糖尿病替換FRAX中的類風濕關節炎，或者在計算時將患者的年齡增加10歲或將骨密度的T值做適當調整如減去0.5，則有助于提高對T2DM患者骨折風險的預測能力。糖尿病患者的FRAX評分雖然會低估骨折風險，但其變化仍然與骨折發生率平行[16]。TBS通過評估脊柱DXA圖像中的灰階變化，間接評估骨小梁微結構的臨床工具，該技術已被廣泛應用于評估原發性和繼發性骨質疏松，如糖皮質激素性骨質疏松、糖尿病、甲狀旁腺功能亢進癥等患者的骨質量[17]。研究顯示，TBS聯合骨密度預測T2DM患者腰椎骨折的風險優于單一骨密度測定。HR-p QCT這是一種新型無創的影像學檢測方法，能夠定量評價橈骨和脛骨遠端皮質骨和松質骨的骨小梁微結構和骨礦物質密度。HR-p QCT數據結合有限元分析計算得到的骨強度與各種類型的骨折發生風險均密切相關，比DXA能更好地預測骨折風險。有研究顯示T2DM患者合并骨折時以HR-p QCT所測得的脛骨和橈骨遠端皮質骨孔隙率較不合并骨折的T2DM患者明顯增加。

4 糖尿病骨質疏松和骨折的防治

糖尿病患者骨質疏松和骨折的預防和治療總的原則與非糖尿病患者相似[18]。倡導健康生活方式如適度運動、均衡飲食、補充足夠的鈣和維生素D、減少鈉鹽攝入、戒煙和預防跌倒等。但糖尿病患者還更應注意良好的血糖控制、合理選擇抗糖尿病藥物、防治糖尿病相關的慢性并發癥和低血糖等，并選擇適當的抗骨質疏松藥物。

有關抗糖尿病藥物與骨折的關系是目前比較關注的問題之一，目前的研究顯示絕大多數抗糖尿病藥物對骨代謝的影響是中性的[19]。二甲雙胍和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療可能對糖尿病患者骨質疏松和骨折是獲益的[20]；噻唑烷二酮類藥物(羅格列酮)的使用可能增加女性骨折的風險[21]；CANVAS研究[22]報告卡格列凈治療組骨折的發生率高于安慰劑組(4.0%，2.6%)，其風險增加可能與跌倒有關，但其他有關鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(如達格列凈和恩格列凈等)的研究未見增加骨質疏松和骨折的風險；胰島素治療增加骨折的風險，其可能與患者病程長和低血糖發生有關。代謝手術增加糖尿病患者遠期骨折的風險，術后需加強評估和隨訪。

有關抗骨質疏松藥物的選擇，無論是骨吸收抑制劑，還是骨形成促進劑對糖尿病患者都能起到降低骨折風險的作用，其基本使用原則、方法和療程同原發性骨質疏松癥[18]。鑒于糖尿病患者骨質量下降和骨轉換減慢，考慮抗骨質疏松序貫治療，可先給予骨形成促進劑治療，隨后予以抗骨吸收治療。

總之，不論T1DM或T2DM患者，其骨質量是下降，骨折風險升高；改善骨質量和避免跌倒對預防骨折非常關鍵。糖尿病患者的DXA骨密度測定會低估骨折風險，可聯合FRAX軟件并加以修正；糖尿病患者的骨折風險管理原則同原發性骨質疏松癥。