老年退行性骨關節炎治療進展

曹向昱，劉雨曦，曹永平

1.北京大學第三醫院骨科，北京 100191，2.中國醫科大學公共衛生學院,3.北京大學第一醫院骨科

退行性骨關節炎，也稱為骨關節病，是世界上最常見的骨關節疾病。主要是由于機械和生物因素的相互作用，導致關節軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨合成和降解失衡，從而引起關節結構和功能改變。它是一種以局灶性關節軟骨退行性改變、骨丟失、關節邊緣骨贅形成及關節畸形和軟骨下骨質硬化為特征的慢性退行性疾病。它主要發生在負重關節，尤其好發于膝關節和髖關節[1]。

隨著年齡增大，患病率迅速上升。在我國老年人中，X線平片有骨關節炎(OA)表現的約占50%，其中30%～50%有臨床癥狀[2]。該病早期主要表現為關節的腫脹或者疼痛，運動或者負重后加重。晚期主要表現為關節活動受限、關節變形，甚至致殘，最終致殘率可達53%。近期世界衛生組織的一項報告認為OA是引起女性殘障的第四大病因，男性殘障的第八大病因。根據2010年世界衛生組織對全球疾病負擔的研究，OA的全球致殘率從1990年的第15位上升為第11位。而OA最常累及的是膝關節，膝關節骨關節炎(KOA)是老年人常見病，并且是引起老年人活動障礙的主要原因，在全世界范圍內影響著數百萬人的生活質量，調查研究表明KOA的終身患病率為45%。本文綜述了OA的治療進展，主要包括：保守治療的諸多方法、各種關節腔內注射以改善微環境的方法、各種關節鏡微創治療、不同方式的關節置換等。

1 非手術治療

1.1 基礎治療

1.1.1 健康教育指導 在國內外多項指南中都特別指出，健康教育知識的普及，以及對于康復、運動方式的指導，在OA的防治中起著重要的作用[3]。在對OA有正確認識后，患者可以避免因疾病帶來的心理負擔，保持樂觀心態，養成良好的生活方式，提高生活質量，延緩OA的進程。

1.1.2 減重 減重對于緩解癥狀，控制骨關節炎進展等作用明顯。Christensen等[4]報道了一個隨機對照試驗顯示10%的減重可以有效地提高28%的關節活動。

1.1.3 改變運動方式 定期的體育鍛煉可以有效減少許多與年齡相關的慢性疾病，如冠心病、糖尿病及阿爾茨海默病等。然而長時間、高強度、不合理的運動方式會增加關節磨損的風險。應減少長時間跑步、跳躍或攀登、爬樓等活動方式，多項國內外指南均建議以游泳等水中運動，單車、有氧步行、拉伸等陸上運動項目作為日常主要的運動方式[5]。

1.1.4 功能性鍛煉 功能性鍛煉旨在維持關節活動度、提高肌肉強度。包括水中和陸地運動鍛煉、股四頭肌肌力訓練、阻抗訓練、神經肌肉運動、平衡訓練等。

1.1.5 運用行動支具、輔助器具 下肢力線不良是導致骨關節炎發展和產生疼痛的重要危險因素。支具和矯形器可以改變關節部位的生物力學情況，這些干預措施的療效尚不確定，但它們是安全且可耐受的。楔形鞋墊和外翻膝關節支具可以用于對抗膝關節內側間室關節炎。它們可減輕疼痛、改善膝關節功能，并已被證明可減少非甾體抗炎藥(NSAID)的使用;對于手部的骨關節炎，夾板及腕掌關節支具也被證明同樣有效[6-7]。

1.1.6 物理治療 物理治療可以促進血液循環，減輕局部炎癥反應，起到減輕關節疼痛的目的。常用的方法有：冷療、冰療、熱療、泥浴療法、經皮電刺激療法、脈沖超聲療法、冷卻射頻消融等。目前這些物理療法缺乏統一的參數標準。

綜上所述，自我管理、合理運動、控制體重、選擇合適的輔助器具等非藥物治療策略被稱為核心治療，是OA患者的基礎治療方案，需要持續、全面、綜合甚至終身執行。

1.2 藥物治療

1.2.1 口服藥物治療

1.2.1.1 非甾體類消炎藥(NSAID) NSAID已經被認為是骨關節病治療的常規用藥，對于骨關節病患者靜息痛與全身疼痛癥狀有顯著療效[8]。因為NSAID藥物的不良反應，對乙酰氨基酚(4 g/d)雖是輕度到中度疼痛患者的治療方法之一，但卻不再被推薦為骨關節病治療的一線用藥。

1.2.1.2 阿片類藥物 阿片類藥物常常用于難以耐受一線用藥或者因全身情況不佳而使用一線藥物受限的患者。

1.2.1.3 抗焦慮藥物 近年來的研究發現，對于慢性、長期、廣泛疼痛和(或)伴有焦慮的OA患者，適當加用抗焦慮的藥物，可明顯減輕患者的疼痛癥狀、減少消炎止痛藥物的用量。

1.2.2 局部外用藥物治療 按推薦劑量常規外用NSAID或者中成藥物，可以起到消炎止痛的作用[9]，不過偶爾會有局部皮膚皮疹、燒灼感、瘙癢等不良反應。

2 關節腔注射玻璃酸鈉

對口服藥物治療效果不佳的OA患者，可以嘗試關節腔透明質酸注射治療。研究報道，透明質酸注射對骨關節炎有明顯的益處，其癥狀緩解可持續12周以上，較關節腔反復注射糖皮質激素更加安全。但最新的薈萃分析顯示，在充分排除偏倚較高的研究后，關節腔透明質酸注射與0.9%氯化鈉注射溶液注射的有效性差異不大[10]。目前，對關節腔內注射透明質酸，不同OA指南的推薦方向和強度存在差異，如美國骨科醫師協會(AAOS)指南不推薦關節腔內注射透明質酸[11]，2014年國際骨關節炎學會(OARSI)指南認為推薦方向和強度不確定，但2019年更新的OARSI指南已變更為弱推薦[12]，而美國風濕病學會(ACR)指南則弱反對[13]。

3 富血小板血漿治療

富血小板血漿(PRP)來源于外周循環血，富含多種生長因子和少量細胞成分，通過分子、細胞、組織等多重水平綜合調控促進組織或器官再生[14]。PRP治療OA的作用機制尚未完全明確，主要是與促進軟骨基質合成、促進軟骨細胞增殖分化和刺激內源性透明質酸生成有關。制備的自體PRP為全血血小板濃度的3～5倍，含有豐富的生長因子，可促進軟骨基質的合成，加快軟骨細胞的增殖與分化，抑制破骨細胞的功能，并能誘導軟骨和骨基質的合成，促進軟組織愈合[15-17]。

3.1 PRP可以促進軟骨基質合成 Saito等[18]研究日本白兔OA模型發現，PRP持續釋放的生長因子可刺激軟骨基質中糖胺聚糖合成代謝。而Mifune等[19]研究裸大鼠OA模型發現，PRP與肌肉源性干細胞(MDSC)聯合注射可促進Ⅱ型膠原蛋白合成并抑制軟骨細胞凋亡。Almasry等[20]研究PRP對大鼠OA模型的作用，發現PRP可提高滑膜組織中血小板衍化生長因子和血管內皮生長因子的表達，從而對軟骨基質生成有一定積極作用。研究表明，PRP可通過促進合成軟骨基質來促進關節軟骨修復。

3.2 PRP可以促進軟骨細胞增殖和分化 研究發現，PRP中含有的生長因子等能增加軟骨細胞的增殖和分化。Dong等[21]研究新西蘭白兔OA模型發現，關節腔內注射PRP可刺激軟骨細胞增殖與基質合成代謝，且PRP促進中度OA軟骨再生的能力優于輕度OA。PRP可促進軟骨細胞的增殖和分化，從而對軟骨修復和重建產生積極作用。

3.3 PRP可以刺激內源性透明質酸鈉(HA)生成 Sundman等[22]對比PRP與HA對OA患者膝關節滑膜細胞及軟骨的作用，研究了PRP與HA治療的OA患者的滑膜和軟骨組織，發現PRP對滑膜細胞及軟骨中炎癥介質的濃度與基因表達可起到與HA類似的抑制效果；PRP能刺激內源性HA的產生，減少軟骨分解代謝。而Liu等[23]則對比PRP與HA對家兔OA模型的療效，發現PRP對軟骨的促進修復作用和緩解炎癥作用優于HA。提示，PRP可能通過刺激內源性HA生成而起到一定的抗炎和促進組織修復作用。

3.4 PRP治療OA的爭議 目前關于白細胞在PRP中的作用仍存在爭議，近幾年逐漸趨于一致的觀點是，在修復骨與軟組織損傷，特別是有可疑感染的情況下，建議使用富含白細胞的PRP，在修復肌腱病和關節炎時，建議使用不含或少含白細胞的PRP[24-25]。

PRP中血小板濃度多少最佳仍存爭議。普遍認可的血小板濃度是正常血小板濃度的4～8倍。有研究證明，4～5倍血小板濃度可以有效促進骨與軟組織修復，更高的濃度并沒有表現出更好的修復效果[26]。

4 干細胞移植治療

4.1 間充質干細胞的生物特性 間充質干細胞(MSCs)屬于成人干細胞的一種，廣泛存在于全身結締組織和器官間質中，如：骨髓、臍帶、脂肪、外周血、肌肉、滑膜等[27]。

MSCs對免疫應答細胞的調節研究結果主要來源于體外單獨作用于某種效應細胞，在體內復雜龐大的免疫、炎癥調節網絡下，MSCs是否還能夠發揮作用，仍需進一步查證。此外，MSCs的免疫調節功能與細胞來源、體外培養環境相關。

4.2 MSCs關節腔注射研究 越來越多的研究顯示MSCs能夠通過旁分泌的方式，調節局部微環境，激活內源性軟骨的修復潛能[28]。體外研究中顯示骨髓和脂肪來源的MSCs與軟骨細胞在體外共培養，能夠增強軟骨細胞增生能力以及細胞外基質合成，并能夠顯著降低軟骨細胞纖維化、增生等特異性標志物的表達，降低軟骨細胞的凋亡數量。

目前，已有多項臨床前期研究證實關節腔內直接注射MSCs對OA有肯定的治療作用。最早的研究是由Manferdini等[29]發表，該研究采用交叉韌帶和內側半月板切除的KOA山羊為動物模型，向實驗組注射HA和GFP標記的MSCs，向對照組注射HA，研究膝關節的軟骨修復情況。研究顯示新生半月板組織內可見GFP標記的細胞，并且實驗組膝關節軟骨退變、骨贅形成、軟骨下骨硬化情況較對照組改善。此后，Yun等[30]以小獵犬為動物模型，實驗顯示MSCs治療后，關節軟骨病變減輕，軟骨細胞凋亡減少，軟骨基質中Ⅱ型膠原及蛋白多糖含量較對照組升高，而關節軟骨TNF-α和IL-1β等促炎癥因子水平較對照組降低。MSCs能夠通過旁分泌機制改善軟骨細胞功能狀態，并對軟骨細胞凋亡有一定保護作用。提示MSCs對OA的治療效果主要是通過抑制炎癥反應實現的。

系列臨床研究提示，MSCs能夠改善患者疼痛、關節功能以及生活質量。但是，MSCs臨床應用治療骨關節炎仍有問題需要解決，如患者的選擇，MSCs是否對不同類型、不同部位、不同程度的骨關節炎患者均能夠發揮治療作用；目前對MSCs治療的應用濃度文獻報道不一；對于MSCs關節腔注射次數，也存在不同意見;仍需進一步研究探討。

5 膝關節周圍截骨術

膝關節周圍截骨術主要包括高位脛骨截骨和股骨遠端截骨。對于KOA患者，膝關節周圍截骨術通過改變膝關節在冠狀面、矢狀面及旋轉軸面的對位和對線，糾正關節畸形，降低因骨關節炎或軟骨損傷而造成的間室負重，從而達到緩解癥狀、延緩病情進展的治療作用。脛骨高位截骨術對于KOA的疼痛緩解和功能改善有明確的治療作用[31]。各類截骨術式間的治療效果差異不顯著，尚缺乏截骨術治療和保守治療兩種方法的高質量研究。

6 關節置換術

對于終末期的OA患者，關節置換術是最佳的治療方法。隨著人口老齡化的加劇，接受關節置換術的患者逐年增加。對于KOA患者，根據其膝關節病變的受累范圍，膝關節置換術可分為單髁置換術(UKA)、全膝關節置換術(TKA)。

手術方式選擇主要取決于患者的年齡、病情、累及關節間室情況、生活及工作需求。建議保守治療6個月效果不佳，且嚴重影響正常生活的晚期KOA患者接受手術治療。UKA適用于單間室KOA，TKA適用于兩間室和三間室KOA。UKA和TKA目前臨床應用較多，取得了良好的臨床效果。

6.1 UKA 1989年，Kozinn和Scott發表了現在成為“經典”的固定半月板的膝關節單髁置換的適應證[32]，即:脛股關節內側骨關節炎；無肥胖(體重<81.6 kg即180磅)的老年人；不從事劇烈運動，膝關節穩定者；膝關節活動范圍至少伸直5°屈曲90°，屈曲畸形<15°。禁忌證包括：炎性關節病；髕骨關節炎；關節不穩；屈曲畸形>15°;側副韌帶攣縮。

UKA的主要優點是保留膝關節的交叉韌帶，也就是術后膝關節的動力學接近正常關節，而這一點是TKA做不到的。此外，UKA術后膝關節活動度更好，感覺更自然，疼痛緩解及功能康復都更好，術后步態接近于自然。一項涉及102例患者的5年時間的回顧性研究發現，與TKA相比，行單髁置換的患者術后關節活動度、疼痛評分、康復時間等指標都更優。

6.2 TKA 全膝關節置換術治療骨關節炎被認為是20世紀骨科領域最為成功的手術之一。但全膝關節置換手術的臨床預后，在很大程度上需要依賴于術中準確的軟組織平衡、良好的假體位置及正確的恢復力線[33]。

導航技術被不斷引入外科手術中，為外科學的發展提供了新的技術手段。目前最新的Meta分析結果提示，采用導航技術完成的全膝關節置換術能夠達到更為精準的術后力線，同時也能夠在短期隨訪中提供相對于傳統技術更好的功能預后[34]。

7 小結

隨著人口老齡化的進一步加劇，OA的患者逐年增多。OA的最終治療目的是緩解或消除疼痛，改善關節功能，提高患者生活質量[35]。根據OA的發病機制和病理特點，目前還沒有根治的辦法。基礎治療、藥物治療、修復性治療和重建治療是指南提供的治療策略[36]。

盡管PRP可能通過刺激內源性HA生成而起到一定的抗炎和促進組織修復的作用，但PRP中最佳血小板濃度尚存在爭議；而間充質干細胞臨床應用治療骨關節炎也有問題需要解決；令人欣喜的是,導航技術能夠為全膝關節置換術提供更好的短期預后。未來，隨著新藥物、新材料的不斷研發，隨著新理論、新技術的不斷運用，相信會出現更有效的治療手段，會取得更好的治療效果。