紫杉醇聯合鉑類同步放化療治療鼻咽癌所致中性粒細胞減少影響因素分析及預防用藥合理性評價*

李滇，汪旭，魯小敏

（江蘇省海安市人民醫院，江蘇 南通 226600）

2020年國際癌癥研究機構更新的數據顯示，我國鼻咽癌發病率高于大洋洲國家及歐美國家［1-2］。我國高發于華南及西南地區，患者以男性、40～59歲居多［3］。目前臨床常選擇以鉑類藥物為基礎的同步放射治療、化學藥物治療（簡稱放化療）方案治療無遠處轉移的鼻咽癌，但該方案治療惡性腫瘤時常引起血液毒副反應，尤以中性粒細胞減少較嚴重［4-5］。預防性應用重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）可有效改善該毒副反應，對改善患者預后具有重要意義［6］。本研究中分析了紫杉醇聯合鉑類同步放化療治療鼻咽癌所致中性粒細胞減少的相關風險因素，并評價rhG-CSF預防性應用的合理性，旨在為減少該毒副反應的發生及臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入年齡≥18歲，影像學及病理檢查確診為鼻咽癌，應用紫杉醇聯合鉑類治療方案，并行同步放化療，臨床資料完整的患者。排除治療前發生骨髓抑制，合并骨轉移或其他惡性腫瘤，嚴重的肝、腎功能不全，有自身免疫缺陷，精神系統疾病的患者。最終納入醫院2019年1月至2021年12月收治的患者120例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（倫2019-7），患者簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、是否肥胖、病程、血脂異常史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、營養支持情況、受教育程度、腫瘤分期、放療技術、給藥方案、卡氏功能狀態量表（KPS）評分、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、紫杉醇+鉑類的應用劑量、治療周期以及rhG-CSF預防性應用情況。其中，體質量指數≥25.0 kg/m2為肥胖［7］；腫瘤分期包括低分期的Ⅰ期、Ⅱ期，以及高分期的Ⅲ期、Ⅳ期［8］；KPS評分［9］＞80分為生活可自理，反之為生活可半自理或需他人幫助；ECOG評分［10］范圍0～5分，0分代表正常，5分代表死亡，分值越高表明體能狀況越差。

統計納入患者中性粒細胞減少情況，并按其是否減少分為觀察組和對照組；對患者臨床資料各項進行單因素分析，選取其中有統計學意義（P＜0.05）的相關因素進行多因素Logistic回歸分析，以尋找鼻咽癌患者應用紫杉醇聯合鉑類同步放化療所致中性粒細胞減少的影響因素。

根據外周血中性粒細胞絕對值（ANC）的變化可將中性粒細胞減少癥分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級4級［11］，分別對應1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L、1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L、0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L、ANC＜0.5×109/L。以rhG-CSF藥品說明書及歐洲癌癥研究與治療組織、美國臨床腫瘤學會、美國國立綜合癌癥網絡、中國臨床腫瘤學會發布的專家共識或指南為依據，制訂預防性應用rhG-CSF合理性評價標準（表1），據此評價用藥合理性。

表1 預防性應用rhG-CSF合理性評價標準Tab.1 Evaluation criteria for the rationality of prophylactic use of rhG-CSF

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0統計學軟件分析。組間臨床資料比較行單因素分析，其中符合正態分布的計量資料以±s表示，行獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；等級資料行秩和檢驗。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中性粒細胞減少發生情況

120例患者中有38例（觀察組）發生中性粒細胞減少，82例（對照組）未發生。中性粒細胞減少發生率為31.67%，其中Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為19.17%、10.00%、1.67%、0.83%。

2.2 單因素分析

結果見表2。可見，年齡、是否肥胖、高血壓史、糖尿病史、營養支持情況、給藥方案、治療周期均是鼻咽癌患者應用紫杉醇聯合鉑類同步放化療所致中性粒細胞減少的顯著相關影響因素。

表2 單因素分析結果Tab.2 Results of the univariate analysis

2.3 多因素Logistic回歸分析

以是否并發中性粒細胞減少為因變量，單因素分析中發現的各顯著相關影響因素為自變量，變量賦值見表3。多因素Logistic回歸分析結果提示，年齡≥65歲、紫杉醇+順鉑治療方案、治療周期＞4周期均為獨立危險因素，腸內營養支持為獨立保護因素，見表4（各因素具體分別為，＜65歲、非肥胖、無高血壓史、無糖尿病史、常規飲食、紫杉醇+洛鉑、≤4（治療）周期。

表3 變量賦值表Tab.3 Variable assignment table

表4 多因素Logistic回歸分析結果Tab.4 Results of the multivariate Logistic regression analysis

2.4 rhG-CSF預防性應用不合理情況

120例患者中有19例預防性應用rhG-CSF，6例用藥不合理（31.58%），包括用藥療程、用藥劑量不適宜各2例，用藥時機不適宜、無指征用藥各1例。

3 討論

鼻咽癌發生于鼻咽腔側壁或頂部，其發病率在耳鼻咽喉類腫瘤中高居首位［12-13］。該病起病較隱匿，不易診斷，多數患者確診時已進展至中晚期。紫杉醇為有絲分裂抑制藥，是治療頭頸部腫瘤的臨床一線化療藥物［14］；而鉑類藥物同步放化療是目前臨床對局部晚期鼻咽癌的標準治療方案［15］。鼻咽部解剖結構較特殊，且癌細胞對射線敏感性較高，故目前臨床治療鼻咽癌以放療為主［16-17］。但相關文獻報道指出，超半數患者接受同步放化療后會發生骨髓抑制，且中性粒細胞減少嚴重的患者易出現感染、發熱等并發癥，影響療效［18］。

本研究中單因素聯合多因素Logistic回歸分析結果提示，鼻咽癌患者應用紫杉醇聯合鉑類同步放化療并發中性粒細胞減少癥的獨立危險因素中，年齡≥65歲，考慮原因為高齡惡性腫瘤患者的多能造血干細胞或造血祖細胞對造血細胞因子的敏感性有所下降，以及儲備的多能造血干細胞減少，導致并發中性粒細胞減少癥的風險上升［19］；紫杉醇+順鉑治療方案，考慮原因為相較順鉑，基于洛鉑的誘導化療加同步放化療導致的血液毒副反應更少，并發中性粒細胞減少癥的風險更小［20-21］；治療周期＞4周期，考慮原因可能是接受同步放化療治療的鼻咽癌患者機體均受到了不同程度的治療毒副反應影響，而對于治療周期較長的鼻咽癌患者而言，其機體可能受到更多的血液毒反應，這增加了其并發中性粒細胞減少癥的風險［22-23］，故對于治療周期較長的鼻咽癌患者應及時制訂干預方案以避免中性粒細胞減少的發生。腸內營養支持為獨立保護因素，考慮原因可能為腸內營養支持治療有利于改善同步放化療癌癥患者的營養狀況，且可調整患者體內的免疫細胞亞群比例，進而改善同步放化療導致的患者營養狀況下降和免疫細胞亞群比例失衡，減少并發中性粒細胞減少癥及骨髓抑制的風險［24］。因此，對于符合腸內營養支持條件的鼻咽癌患者，同步放化療期間可根據的進食量行對應的腸內營養支持。徐楊斌等［25］的研究結果也表明，鼻咽癌患者放療期間發生營養不良的風險較大，且與放療毒副反應密切相關，動態監測和評估患者營養狀態并針對性地給予治療，有助于改善患者的營養狀態，降低毒副反應發生率，進而改善患者預后。

rhG-CSF不僅可誘導造血干細胞、巨核祖細胞的增殖分化，促進角質細胞和巨噬細胞等的細胞功能成熟，還可刺激骨髓細胞并使其向外周遷移，是臨床預防化療后中性粒細胞減少的常用藥物［26-27］。但不合理應用不僅影響療效，還可能提高惡性腫瘤患者放療后并發骨髓抑制的風險，延長住院時間，加重經濟負擔。本研究中，rhG-CSF預防性應用不合理率達31.58%，有待改善。因此，鼻咽癌患者同步放化療期間，臨床醫師需密切監測其外周血中性粒細胞絕對值變化水平，學會正確評估中性粒細胞減少風險，并提高使用rhGCSF的科學性及合理性。

綜上所述，高齡、基于順鉑的治療方案、長治療周期均是影響鼻咽癌患者應用紫杉醇聯合鉑類同步放化療并發中性粒細胞減少的獨立危險因素，給予腸內營養支持為獨立保護因素；該院臨床預防性應用rhG-CSF的合理性有待提升。同時本研究存在以下不足：為單中心研究、樣本量較少、回顧性研究，結果難免存在偏倚，有待多中心、大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。