罕見抗體自身免疫性腦炎臨床特征分析

商丹丹 李艷 段智慧 劉瑞華 劉德全 張許平 李韶

自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，占腦炎的10%～20%[1]。常見的疾病亞群包括：針對細胞表面或突觸蛋白的自身抗體相關性腦炎，最常見的為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎，約占AE的80%[1]；細胞內抗原抗體介導的副腫瘤綜合征[1，2]。隨著檢測技術的發展，越來越多細胞表面自身抗體介導的AE被發現，除了最常見的NMDAR抗體外，還包括抗γ-氨基丁酸B受體（GABABR）抗體、富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGI1）抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）抗體以及抗二肽基肽酶樣蛋白6（DPPX）抗體、抗接觸蛋白相關蛋白-2（CASPR2）抗體等[2]。隨著臨床認識的提高，目前抗NMDAR抗體相關腦炎及抗LGI1抗體相關腦炎已被臨床所熟知，但部分少見抗體介導的AE表現為特定的臨床綜合征，發病率低，容易被漏診、誤診。本研究通過回顧性分析我院近年來確診的抗神經元細胞表面抗體相關AE，總結除抗NMDAR抗體及LGI1抗體之外的AE患者的臨床特征及輔助檢查特點，以提高對該疾病的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2019～2021年我院確診的抗神經元細胞表面抗體相關AE患者。所有患者診斷均符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的診斷標準及排除標準[2]。剔除抗NMDAR抗體及LGI1抗體相關AE患者。

1.2 方法所有患者均行頭顱核磁及腦電圖檢查，腦脊液細胞學、生化檢查，部分患者行肌電圖檢查。外送金域檢驗或圣元醫學檢驗實驗室檢測血或（和）腦脊液AE相關抗體（抗 NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗 AMPAR抗體、抗CASPR2抗體）。回顧性分析符合標準患者的臨床癥狀、實驗室及影像學檢查結果、神經電生理檢查結果及后續治療和隨訪情況。

2 結果

共收集AE患者18例，其中抗NMDAR抗體陽性12例（66.7%），抗LGI1抗體陽性2例（11.1%），抗CASPR2抗體陽性2例（11.1%），抗AMPAR合并NMDAR抗體陽性1例（5.6%），抗GABABR抗體陽性1例（5.6%）。共4例罕見抗體相關AE患者納入本研究，其中1例合并橋本甲狀腺炎。

2.1 臨床表現、治療及隨訪4例患者發病年齡在22～72歲，病程1周～3年，均為急性或亞急性起病，病情逐漸加重，其中1例抗CASPR2抗體陽性患者表現為Isaacs綜合征，發作性肌肉顫搐、痙攣及疼痛，因患者年輕，拒絕激素沖擊治療，予以丙種球蛋白0.5g·kg-1·d-1，沖擊治療5d，其后予以潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周減5mg直至減停，同時口服卡馬西平對癥治療，癥狀減輕，發作明顯減少；1例抗CASPR2抗體陽性患者表現為頑固性低鈉血癥、嚴重失眠、煩躁以及全身神經性疼痛、肌肉痙攣、心律失常、多汗、心慌癥狀，診斷為Morvan綜合征，予以甲潑尼龍1.0g/d沖擊治療，每3d倍減，直至以潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周減5mg，患者2月后復查，全身疼痛減輕，仍有低鈉血癥及煩躁、失眠癥狀，予以加用硫唑嘌呤50mg/次，2次/d，長期維持治療，激素繼續逐步減量至停用，1年后復查，癥狀自覺減輕，但自主神經癥狀無明顯改善；1例抗GABABR抗體陽性患者，病程早期僅表現為睡眠增多，穩定5個月后病情迅速進展，出現發作性言語不清、精神異常（既往報道較少見），因確診至發病已5個月，入院后出現意識障礙及難治性癲癇，數天后患者死亡；1例抗AMPAR合并NMDAR抗體陽性患者，表現為邊緣性腦炎特征，同時合并畸胎瘤，予以甲潑尼龍1.0g/d沖擊治療，每3d倍減，減量至潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，同時聯合丙種球蛋白0.5g·kg-1·d-1，沖擊治療3d，在激素減量至小劑量口服后予以畸胎瘤切除術，術后激素治療半年停藥，癥狀緩解。

2.2 輔助檢查病例2有特異性神經性肌強直肌電圖改變：雙脛神經、腓總神經F波后可見后發放，其他3例患者未見異常自發電位，主動募集反應正常。4例AE患者詳細輔助檢查見表1。

表1 4例AE患者輔助檢查結果

3 討論

本研究發現最常見的AE為抗NMDAR抗體相關腦炎（66.7%），其次為抗LGI1抗體腦炎和抗CASPR2抗體腦炎。隨著檢測技術的發展，已經有10余種抗神經元細胞表面或突觸蛋白的抗體被知曉[3]，可導致特定的臨床綜合征，且不同抗體之間癥狀有重疊。CASPR2可表達于中樞與周圍神經系統，因此臨床表型譜較廣。在中樞神經系統，CASPR2 主要分布于海馬、白質神經節近旁區、小腦等處[4]，可出現邊緣性腦炎、小腦功能障礙等特征。同時其可表達于周圍神經有髓纖維的軸突，出現相對特征性的Isaacs綜合征，表現為肌肉顫搐、束顫，在肌肉收縮時出現痛性痙攣，肌肉松弛受損（假性肌強直），也可出現肌肉無力，血清肌酸激酶水平升高，部分伴隨自主神經受累癥狀，肌電圖可出現特征性二聯、三聯或多聯突發的運動單位電位，F波檢測后可見后放電現象[5]。若中樞和周圍神經系統同時受累，可出現Morvan綜合征[6]。本研究中2例抗CASPR2抗體陽性患者，其中病例1為中老年男性，表現為Morvan綜合征；病例2為青年女性，表現為Isaacs綜合征，同時出現特異性神經性肌強直肌電圖特征。既往研究提示抗CASPR2抗體相關腦炎多發生于男性，占80%～90%，若發生于女性，則年齡更小[7]，本研究1例男性患者年齡為57歲，1例女性患者為25歲。并且2例患者經免疫治療后癥狀均得到改善，同時病例2合并橋本甲狀腺炎，更提示其發病與免疫相關。值得注意的是Isaacs綜合征及Morvan綜合征臨床均較少見，容易被誤診及漏診。

抗GABABR抗體相關腦炎發病率尚不清楚，有研究僅在0.2%的疑似AE患者中發現GABABR-IgG[8]，高發年齡在60～70歲，男性略多于女性，約50%患者有腫瘤，多為小細胞肺癌[9，10]。臨床上急性起病、進行性加重及表現符合邊緣性腦炎特征的AE患者均可出現強直陣攣性癲癇發作，其中62%和48%的患者可觀察到癲癇持續狀態及難治性癲癇持續狀態[11]。其他表現包括小腦性共濟失調、快速進展性癡呆、視陣攣-肌陣攣綜合征、肌陣攣、自主神經功能障礙、意識水平降低、睡眠障礙、腦干腦炎、語言障礙和其他局灶性神經功能障礙[8～11]。本研究中病例3早期僅表現為睡眠增多，穩定5個月后病情迅速進展，出現發作性言語不利及精神行為異常，持續時間從10余分鐘逐漸增加至數小時，既往研究較少報道，早期容易被誤診。

抗NMDAR抗體相關腦炎相對較常見，女性多于男性，兒童及青年多發，表現為精神行為異常、癲癇發作、近記憶力下降、言語障礙、運動障礙、中樞性低通氣等，青年女性多合并畸胎瘤，頭顱核磁可正常或邊緣葉、皮質下點片狀異常信號，部分可出現白質、腦干脫髓鞘樣改變[2，12]。而抗AMPAR抗體相關腦炎臨床較少見，具體發病率不詳，典型的表現是邊緣性腦炎，其特征性癥狀是健忘、意識錯亂、行為異常，伴有或不伴有癲癇發作，或神經精神障礙，包括精神病、妄想、緘默癥、躁郁癥等。甚至有患者會出現癲癇持續狀態和暴發性腦炎[13～15]。也有研究顯示該型AE患者頭顱核磁正常，或表現為單側或雙側 T2/FLAIR中顳葉高信號，或多部位彌漫性高信號[14，15]。本研究中病例4為青年女性，臨床表現符合邊緣性腦炎，頭顱核磁提示雙顳葉異常信號，且合并畸胎瘤，免疫治療及畸胎瘤切除術后癥狀完全緩解。雖然其血清和腦脊液中檢測到抗NMDAR及AMPAR雙抗體，但結合患者癥狀及影像學特征，考慮抗NMDAR抗體更可能為責任抗體。

總之，臨床中出現周圍神經過度興奮癥狀及四肢難以解釋的疼痛時應警惕抗CASPR2抗體相關腦炎可能，合并難治性癲癇的AE患者應高度懷疑抗CABABR抗體相關腦炎。及時抗體檢測，有助于明確診斷，盡早免疫治療及改善預后。