CT測量冠狀動脈周圍脂肪炎癥的機理及應用進展

金鑫，張興華，楊立

解放軍總醫院 第一醫學中心 放射科，北京 100853

引言

炎癥在動脈粥樣硬化形成及發展過程中發揮著重要作用[1-2]，組織病理學顯示，發生在冠狀動脈粥樣硬化斑塊內的炎癥現象是高危斑塊指標之一。近年來，有研究以直接抗炎治療觀察對冠心病心梗術后再發心肌缺血的影響，發現可降低相關發生率[3-4]。既往各種炎癥因子與冠心病關系的研究主要集中在血液生化標記物，如超敏C反應蛋白（High Sensitivity C-Reactive Protein，h-CRP）和促炎細胞因子的相關研究，但這些血液生化標記物與局部動脈粥樣硬化形成過程和粥樣硬化高危斑塊相關性較弱[5-6]，在顯示冠狀動脈血管炎癥方面提供的信息有限、重復性不高。近年來，應用無創的CT技術顯示炎癥對冠狀動脈及鄰近脂肪結構影響的研究取得了較大的突破，也受到國內越來越多專家的關注[7-9]，該技術可顯示急性心肌梗死與穩定性冠心病間、糖尿病與非糖尿病患者間冠周脂肪的差異[10-11]。基于此，本文擬對CT顯示冠狀動脈周圍脂肪（以下簡稱冠周脂肪）炎癥的機理及臨床應用進展進行綜述，以期為未來深入開展相關研究提供一定的理論依據。

1 炎癥對冠周脂肪組織的影響

血管周圍脂肪組織與血管外膜緊鄰，形態上可視為一個整體。研究顯示，人類血管和血管周圍脂肪組織具有旁分泌效應和雙向分泌作用，主要通過釋放生物活性因子來調節局部微環境[5]。特別是炎癥因子的雙向作用，對血管、血管粥樣硬化病變和血管周圍脂肪組織的生物學特征產生明顯影響[12-14]。脂肪組織的表觀生物學特征取決于自小而不成熟的前脂肪細胞向富含脂質的大而分化良好的脂肪細胞的分化程度，而這一過程受過氧化物酶增殖物激活受體（Peroxisome Proliferater-Activated Receptor，PPAR-γ，為脂肪細胞早期分化標志物）等因子活性的調控，使前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞。此外，脂肪組織釋放的多種生物活性分子、包括炎癥因子，通過抑制PPAR-γ活性[15]，來影響脂肪細胞大小和細胞內的脂質含量。

2 CT測量冠狀動脈周圍脂肪炎癥的機理

為探討冠周脂肪組織細胞大小、脂質含量的差異及能否被高分辨力CT所檢測到，Antonopoulos等[16]應用CT技術對炎癥影響冠周脂肪表型變化的機理進行了相關研究，該研究從6個相互關聯的過程，逐步揭示CT征象與脂肪表型關系的機理，其主要研究內容如下。

2.1 胸部不同部位脂肪組織脂肪細胞大小和脂質含量特征研究

采用在冠狀動脈搭橋手術（Coronary Artery Bypass Graft，CABG）術中獲取的不同部位的脂肪組織，即胸部切口處皮下脂肪組織、胸腔內緊鄰心包膜脂肪組織和心包內（右房室溝區）脂肪組織。首先觀察其脂肪細胞大小、單位視野內脂肪細胞數量，結果顯示，心包內脂肪和胸腔內脂肪的細胞較皮下脂肪細胞更小，形態上也有明顯差異；同時在脂肪細胞成熟機制的研究中觀察到，脂肪酸結合蛋白 -4（Fatty Acid Binding Protein-4，FABP4）的基因表達與細胞大小明顯相關（r=0.827，P＜0.001）；在脂肪細胞較大的皮下脂肪區，多種調控因子的基因表達明顯升高（P＜0.001），如PPAR-γ、脂肪細胞晚期分化標記物 [CCAAT/增強子結合蛋白（CCAAT-Enhancer Binding Proteins），C/EBP]和終末脂肪細胞分化/成熟脂肪細胞標記物（Terminal Adipocyte Differentiation / Mature Adipocyte Marker，FABP4）等，這些基因表達可作為脂肪細胞成熟的指標[16]。

2.2 血管炎癥對前脂肪細胞內脂質積聚影響的研究

既往研究顯示，血管壁內粥樣硬化相關因子，也可作用于其鄰近血管周圍脂肪組織并改變其生物特性[6,12,17]。為探討擴散到血管周圍脂肪組織的炎癥信號是否影響脂肪細胞的分化、增殖和脂解過程，從而影響脂肪細胞的脂質含量，有研究[12]利用CABG手術時自主動脈壁獲得的管壁組織學材料（行搭橋血管與主動脈吻合時，需行主動脈壁局部組織切除），與血管緊張素-Ⅱ在體外孵育，以誘導其產生炎癥因子；將產生炎癥因子的組織與同一患者采集的前脂肪細胞孵育，觀察炎癥因子對脂肪細胞成熟過程的影響。結果顯示，炎癥因子[腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素 6（interleukin 6，IL-6）、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）明顯抑制了上述脂肪細胞成熟調控因子的基因表達（P=0.02），使得前脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化過程受阻、細胞內脂質含量降低。這一研究從細胞因子基因表達和細胞內脂質含量水平，證實了冠周脂肪受血管炎癥因子影響并可改變脂肪組織形態的現象，為通過在體、無創形態檢查來間接反映血管炎癥狀態，奠定了細胞因子與組織病理學關系的基礎。

2.3 應用CT顯示冠周脂肪表型的研究

有研究者采用離體和在體兩種方法進行對照研究[12]，結果發現行離體研究時，在CABG術中獲取冠周脂肪標本并行CT掃描，對參與脂肪細胞分化的2種基因進行檢測，回歸分析顯示，基因表達與CT測量值呈明顯負相關（P＜0.001），即基因表達越高，組織CT值越低；同時，應用組織學方法判斷脂肪細胞的大小，對掃描的組織標本測量局部組織平均 CT 衰減指數（Fat Attenuation Index，FAI），回歸分析顯示，兩者亦呈明顯負相關（r=-0.505，P＜0.001），即脂肪細胞越大，脂肪組織的FAI越低。行在體研究時，在CABG術前CT圖像上匹配術中采集脂肪標本處，測量冠周脂肪 FAI（Peri-Coronary Fat Attenuation Index，Pc-FAI），分析Pc-FAI與脂肪細胞分化基因表達、脂肪細胞大小、分化程度的相關性，結果顯示，均呈明顯負相關（P＜0.001）。以上離體和在體研究顯示，Pc-FAI參數與冠周脂肪組織表型相關，可作為冠周脂肪表型的影像學生物標志物。

2.4 炎癥相關冠周脂肪表型變化與Pc-FAI關系的研究

有研究[12]在CABG術中分別在粥樣硬化病變的右冠周圍和距離右冠2 cm以上且鄰近無血管分支處獲取心外膜脂肪組織，并行體外脂肪細胞分化基因（PPAR-g、CEBPA和FABP4）表達分析和脂肪細胞大小的組織學分析，結果顯示，基因表達和細胞大小均與血管外皮距離呈正相關（P＜0.05），即距血管外皮距離越大基因表達越高，脂肪細胞越大，提示冠周脂肪受炎癥影響可產生表型的空間差異。為驗證Pc-FAI可否顯示這一空間差異，應用3D圖像分析軟件（Research Version of Aquarius Software，V.4.4.11,Terarecon），以在體圖像行冠脈多層面曲面重建，分割血管和測量Pc-FAI。選擇右冠，測量距開口10 mm以遠10～50 mm節段的冠周脂肪，以每1 mm為單位，逐層測量冠周脂肪圓柱體，測量的厚度與血管直徑相等。共收集273例行CCTA檢查患者，其中冠脈無斑塊病例與有斑塊病例分別為117例和156例，結果顯示，兩組Pc-FAI均與血管外膜距離呈負相關（P＜0.001），即距離越大，FAI越低，兩組距離密度曲線均呈下降趨勢，但曲線差異始終明顯（P＜0.001，AUC=0.001），且斑塊組Pc-FAI明顯高于正常組（P＜0.001）[16]。這一結果表明Pc-FAI參數可顯示冠周脂肪受炎癥影響產生表型差異的空間變化。

2.5 冠脈粥樣硬化斑塊負荷和狹窄與Pc-FAI關系的研究

在上述研究的基礎上，將斑塊組患者冠脈管腔狹窄＞50%作為斑塊負荷指標，行多變量回歸分析，結果表明，Pc-FAI與斑塊負荷存在明顯獨立相關性（P=0.001），與年齡、性別和其他心血管危險因素無明顯相關性；同時測量遠離冠脈區的FAI（距血管壁2 cm以上區域），顯示無論有無冠脈斑塊，FAI均無明顯差異。

2.6 冠脈易損斑塊與Pc-FAI相關性的研究

研究[16]收集72 h內發生急性心肌梗死、對罪犯病變和阻塞性但非罪犯病變同時行支架置入治療的患者，CCTA在術后刻即進行，測量兩處節段Pc-FAI，結果顯示，罪犯病變比非罪犯病變高（8.76±2.87）HU（P＜0.001）。對罪犯病變和非罪犯病變支架術后5周CCTA隨訪觀察，顯示前者Pc-FAI下降幅度明顯大于后者（P=0.04），進一步驗證了隨罪犯病變趨于穩定后，其Pc-FAI亦發生降低變化。

通過以上6個相互關聯的研究，以離體、在體方法，對脂肪成熟過程受炎癥影響所產生的基因、組織病理變化及冠周脂肪表型差異，與CT測量的關系為切入點，闡明了Pc-FAI可作為冠狀動脈粥樣硬化受炎癥影響的CT影像學標志物，為后續臨床應用研究奠定了理論基礎。

3 CT檢查中冠周脂肪的臨床應用研究

Pc-FAI本質是冠周脂肪受炎癥影響發生表型變化的影像學指標，在此基礎上，關于FAI臨床意義的研究主要集中于以下幾個方面。

3.1 Pc-FAI與冠狀動脈粥樣硬化斑塊相關性研究

在一項針對急性冠脈綜合征與穩定冠心病患者的對照研究中[17]，觀察罪犯病變Pc-FAI為-69.1 HU，非罪犯病變Pc-FAI為-74.8 HU，顯示明顯差異（P=0.01），近期發表的相關研究[7,11]也發現Pc-FAI與高危斑塊密切相關現象。一項研究[19]針對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者在支架置入術中應用光學相干層析成像（Optical Coherence Tomographic，OCT）識別罪犯斑塊，并將其分為破裂斑塊（Rupture Plaque）和糜爛斑塊（Erosion Plaque），在術前的CCTA圖像上測量Pc-FAI，結果顯示，罪犯斑塊較正常節段 Pc-FAI高（-67.1±7.1 HUvs.-69.6±8.2 HU，P=0.024），破裂斑塊較糜爛斑塊高（-65.8±7.5 HUvs.-69.5±11.4 HU，P=0.010），多變量分析顯示，斑塊破裂與增高的Pc-FAI明顯相關。研究顯示[20]，即使在穩定性冠心病患者中，高危斑塊周圍的高Pc-FAI也與隨后發生的心臟事件相關。

目前，不同研究顯示，冠脈不同成分的斑塊其Pc-FAI值差異較大，如一項以血管內超聲（Intravascular Ultrasound，IVUS）為標準測量斑塊不同成分對應的Pc-FAI值研究顯示[21]，正常節段的Pc-FAI為-56±16 HU，纖維斑塊和富脂質兩種斑塊平均為-34±14 HU，而纖維斑塊與富脂質斑塊之間差異不顯著（-35±19 HUvs.-36±16 HU，P=0.8）。一項采用直方圖測量方法，針對急性冠狀動脈綜合征和穩定性冠心病兩組患者，測量狹窄節段冠脈的冠周脂肪密度的研究顯示[22]，前者脂肪平均密度為-60.7 HU，后者為-68.7 HU，兩者差異顯著（P＜0.01），但其數值與前述研究有所不同。不同研究中，高危斑塊相關的Pc-FAI值不同可能與研究人群差異、測量方法不同有關，Pc-FAI測量的標準化可望克服這一不足，但Pc-FAI與高危斑塊明顯相關在各項研究中均得到了證實，可為其臨床應用奠定基礎。

3.2 FAI與冠脈管腔狹窄的相關性研究

相關研究[23]顯示，以冠狀動脈血流儲備分數（Fractional Flow Reserve，FFR）＜0.8為標準，測量血管管腔狹窄組 Pc-FAI明顯低于無狹窄組（-64.0vs.-74.0，P＜0.001）。Hoshino等[24]研究結果顯示，Pc-FAI是冠脈狹窄（FFR＜0.75）的獨立預測因子，FFR越低，Pc-FAI預測能力（差異顯著性）越明顯。總體來看，其內在機制可能為，當炎癥介導的斑塊形成和進展導致管腔明顯狹窄時，局部Pc-FAI反映了局部較為活躍的炎癥狀態。一項將FAI與管腔面積狹窄相結合，預測冠脈血流動力學異常研究顯示[9]，兩者聯合預測血流動力學意義的管腔狹窄達到與CT-FFR類似的水平，其中Pc-FAI的作用值得關注。

3.3 FAI用于預測心血管事件和冠心病風險分層

Pc-FAI用于預測心血管事件和冠心病風險分層是該領域研究最受關注的方向，近期一項應用Pc-FAI預測心血管事件研究引起了較大的關注[25]，該研究利用既往以CCTA征象（高危斑塊特征數量）加臨床常規指標（年齡、性別、改良Duke冠狀動脈疾病指數等）預測心血管事件（全因死亡和心因死亡）的隊列研究的相關數據[26]，測量全部患者Pc-FAI，在1872例（平均隨訪時間72個月）患者中分析Pc-FAI與臨床事件的相關性，在2040例（平均隨訪54個月）患者中應用Pc-FAI指標進行驗證。結果顯示，在調整了常規冠心病高危因素后，以Pc-FAI值-70.1HU作為臨界值，高Pc-FAI值與全因死亡率[風險比（Hazard Ratio，HR）：2.55，95%CI：1.65～3.92，P＜0.001）和心因性死亡率（HR：9.04，95%CI：3.35～24.40，P＜0.001）明顯相關，且與心因性死亡率相關性更強。該研究提示可將Pc-FAI用于指導冠心病的一級預防和強化二級預防。在該項研究隨后的補充結果中[27]，將高危斑塊與Pc-FAI在預測模型中整合，回顧分析對心因性死亡的影響，結果顯示，高Pc-FAI+無高危斑塊組死亡率增加了5.62倍，高Pc-FAI+高危斑塊組則增加了7.29倍，這一結果特別強調了高危斑塊與Pc-FAI在心臟事件中的協同作用，提示將Pc-FAI納入冠心病事件風險因素的必要性。在上述工作的基礎上，該研究團隊采用云計算、深度學習技術開發了1個標準化心臟、冠脈及冠周脂肪和Pc-FAI測量的自動分割平臺（CaRi Heart?），利用該平臺得出每支冠脈血管的Pc-FAI積分（FAI-score）；進一步利用FAI-score與CCTA冠狀動脈斑塊和臨床風險因素（糖尿病、吸煙、高脂血癥和高血壓）整合生成風險預測模型（CaRi Heart?@Risk）；應用該模型回顧性分析上述隊列[26]患者心臟事件，顯示出增加Pc-FAI指標，較既往常規CCTA+臨床風險因素模型具有更佳的預測價值[28]。將CCTA+HRP+Pc-FAI聯合作為心血管疾病風險分層指標，可使冠心病預防更為精準，且歐洲心臟病學專家推薦了一個臨床應用流程[29]，值得借鑒。以上研究表明，將Pc-FAI與傳統心臟事件風險因素整合加以預測MACE研究，雖然處于起步階段，但其應用前景較好，值得臨床進一步關注。

3.4 Pc-FAI用于冠心病治療效果的評估

一項針對134例中-重度銀屑病合并低風險冠心病患者，應用抗炎因子治療的臨床研究[30]顯示，82例患者接受抗腫瘤壞死因子、抗白介素等抗炎治療后Pc-FAI明顯降低，52例患者應用常規治療方法Pc-FAI無明顯變化。該研究驗證了Pc-FAI作為抗炎治療直觀、明確的影像生物學指標作用。但上述研究僅為Pc-FAI作為臨床療效觀察指標的初步應用，而將其用于更廣泛的診療工作中，影像學醫師還需進行更多的研究。

4 小結

既往基礎和臨床前研究證實了Pc-FAI是較為明確的血管炎癥相關CT影像生物學指標，在臨床應用方面集中于Pc-FAI與冠脈斑塊和預測MACE事件相關性探討，其結果顯示出高于既往其他指標的價值。但Pc-FAI與臨床常用炎癥標志物的關系尚不清晰。一項探討高危斑塊和Pc-FAI與hs-CRP相關性的研究[31]顯示，高危斑塊明顯增多與hs-CRP明顯升高相關，但hs-CRP升高與Pc-FAI并不相關，深入挖掘與Pc-FAI關系更為密切的炎性指標，可能為與Pc-FAI異常的個性化治療提供依據。雖然Pc-FAI數據易于量化，但Pc-FAI值在不同高危斑塊相關性研究中，其絕對值尚未一致，用于冠心病危險分層的能力仍需提高。目前多數研究均應用CCTA圖像進行Pc-FAI測量，包括AI測量[32-33]，若能采用以心臟平掃圖像測量Pc-FAI，則可達到更加簡單、實用的目的[34]，并顯示出一定的可行性。

Pc-FAI技術的開發過程，以基因、組織病理及離體、在體的遞進相關研究，其邏輯縝密、技術先進可靠，將其作為影像學炎性標志物指標穩定，未來在關注這一領域進展的同時，借鑒這一研究過程，期望能為影像學在基礎與表型關系的研究中提供新的研究思路。