顱內感染的磁共振波譜成像研究進展

葉浩翊，伍志華，劉志鋒

廣州醫科大學附屬第四醫院 影像科，廣東 廣州 511300

引言

不同顱內感染種類發病過程的臨床表現相似，因此單靠臨床表現進行診斷相對困難。顱內感染進展迅速，如不及時治療，可能會導致患者死亡，因此及時明確診斷對臨床治療有決定性作用[1]。磁共振波譜成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）是唯一能在活體內檢測大腦局部組織代謝變化及生化改變的無創性分子成像技術，當顱內感染發生時，大腦神經遞質濃度與代謝將會發生改變，對早期診斷不同顱內感染、指導臨床治療具有一定意義[2]。本文主要對顱腦病毒感染、細菌性或真菌性腦膿腫、腦結核桿菌感染、腦寄生蟲感染等疾病進行MRS研究的進展綜述，以期為早期診斷顱內感染，指導臨床治療提供一定的理論依據。

1 MRS簡介

1.1 MRS的基本原理

MRS是利用物質原子核的化學位移現象進行成像的一種磁共振檢測技術，不同化合物的相同原子核或相同化合物不同原子核之間由于化學環境的不同，導致物質周圍磁場的變化，產生頻率差異，進而區分該區域內的物質含量[3-4]。因此MRS能無創檢測大腦局部組織代謝變化及生化改變。目前可用于MRS頻率差異檢測的原子核主要包括1H、13C、31P、19F等，其中1H的磁化率最高，在MRI掃描時相對其他原子核可獲得最大的信號強度，在顱腦中占比原子最多，因此1H是目前應用于顱腦MRS檢查中最常見的方法[5]。

1.2 MRS基本參數及意義

1H-MRS探測的主要物質是三羧酸循環或能力代謝相關物質，包括N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetyl Aspartate，NAA）波峰位于2.02～2.05 ppm，肌酸（Creatine，Cr）波峰位于3.05 ppm，膽堿（Choline，Cho）波峰位于3.20 ppm，乳酸（Lactate）波峰范圍在1.33～1.35 ppm，谷氨酰胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸組合（L-Glutamine, Gamma-Aminobutyricacid,L-Glutamic Acid，Glx）波峰范圍位于2.2～2.4 ppm及3.6～3.8 ppm，肌醇（Myoinositol，MI）波峰位于3.56 ppm，脂質（Lipid Peak，Lip）波峰范圍位于0.9～1.3 ppm。

NAA是一種神經產物，主要來源于神經元線粒體，與神經膜興奮性有關，NAA出現異常時主要反映的是神經元損傷與線粒體功能障礙[6]。Cr是一種能量代謝物，在二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate，ADP）轉化為三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）時參與能量的回收過程，在正常生理狀態下與病理狀態下濃度變化不明顯，因此常與其他MRS物質進行比值運算，用于消除個體差異[7]。Cho是一種包含磷酸膽堿、磷酸甘油膽堿、磷脂酰膽堿的細胞膜磷脂代謝產物，Cho在腦白質中含量最高，是反映增殖活性和細胞膜轉運功能的標志物，與神經遞質乙酰膽堿的前體細胞密切相關，參與人體的情緒、記憶、認知、肌肉控制等[8]。Glx表示谷氨酰胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸3種物質的組合，其中谷氨酸與神經元生長發育、修復、神經傳遞相關，屬于興奮性神經遞質；谷氨酰胺、γ-氨基丁酸與多種神經精神癥狀相關，屬于抑制性神經遞質[9]。MI是激素敏感性神經受體代謝物，含量與慢性病變膠質增生相關，是神經膠質細胞完整性的標記物[10]。Lac是有氧呼吸被抑制時糖酵解過程中的產物，是氧化應激的標志物[11]。Lip是細胞壞死產生的脂滴，當細胞受到缺氧、低溫或炎癥時，損傷質膜就會導致Lip升高[12]。

1.3 MRS成像條件的設置

成像條件的設置決定MRS譜線的質量，研究表明[13]在回波時間（Echo Time，TE）時間的選擇中TE值的范圍在135～145 ms為長TE掃描，此區能保證足夠的信噪比，同時能夠準確顯示代謝物。而將TE值設置在35 ms的短TE時，則對MI、Glx信號顯示更佳，因此可根據具體研究內容進行設置。由于MRS所獲得的信號較弱，因此在MRS掃描時建議設置重復多次采集（推薦3～6次），掃描時間以患者可耐受且信噪比達到診斷要求為主，建議增加設置水抑制和脂肪抑制，水抑制和脂肪抑制可以減輕MRS譜線的脂肪和水污染，以得到更加穩定的基線和準確的代謝物[14]。

2 MRS技術在顱腦病毒感染中的應用

全球大約有3500萬人感染人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV），每年約100萬人因感染HIV而死亡[15]。HIV不能通過感染外周神經元逆行至中樞神經系統，其進入中樞神經系統主要是通過血液傳播破環血腦屏障進而形成大腦感染。MRS是檢測HIV患者大腦異常的一種敏感成像方式，能早于常規MRI發現HIV患者的腦部變化[16]。Bairwa等[17]進行的30名健康人群與40例HIV患者的對照研究中發現，在無明顯腫瘤與腦部病變的HIV患者中，基底神經節的NAA水平較健康對照組下降，而額葉白質中則未下降。基底神經節由神經元胞體組成，額葉白質主要由神經纖維組成，基底神經節中NAA水平下降的觀察表明，與額葉白質相比，該區域存在顯著的神經元損失，表明MRS中NAA水平的變化能早期反映HIV患者大腦改變，且神經元胞體改變早于神經纖維組織。Urenjak等[18]在有明顯中樞系統損傷的HIV患者中發現，基底神經節的Cr水平較健康對照組明顯升高，主要原因是疾病進展改變肌酸激酶反應中Cr的平衡。Chang等[19]進行的一項隨機對照實驗中報道了額葉白質中Cr的增加與CD4數值具有負相關性。以上研究結果提示，HIV患者的Cr代謝區域可能發生了特異性變化。Sailasuta等[20]進行的一項前瞻性隨機對照實驗發現，HIV患者的頂葉灰質中NAA/Cr低于健康對照組，Young等[21]對HIV患者進行幾個月長時間抗逆轉錄病毒治療后發現，HIV患者額葉灰質、枕葉灰質的NAA/Cr增加，表明NAA/Cr可以反映抗逆轉錄病毒治療后大腦損傷修復的動態過程。HIV相關神經認知障礙（HIV Associated Neurocognitive Disorders，HAND）是HIV感染的嚴重并發癥，丁茜琳等[22]進行的26例HIV感染患者與健康對照組的研究發現，HIV感染患者左側額葉白質區NAA/Cr值低于健康對照組，且重度患者降低更為顯著，而HIV感染患者右側額葉白質區Cho/Cr值高于健康對照組, 深部白質的NAA/Cr下降程度與HAND的病程相關，表明MRS不僅可以早期發現HIV感染患者大腦改變，而且可以對HIV患者是否發生HAND具有一定預測作用。

人類巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是一種普遍存在的病原體，在世界范圍的成人人群中血清流行率為40%～100%[23]。巨細胞病毒感染通常（80%～95%）無癥狀或伴有輕度流感樣癥狀，然而，在胎兒發育期間獲得的先天性CMV是神經發育缺陷的主要原因，也是非遺傳性神經性聽力損失最常見的原因[24]。有研究利用MRS對胎兒進行無創性的顱腦物質檢查，結果發現可顯示Lip、MI濃度增加，這與病毒性大腦感染有關[25-26]。MI是星形膠質細胞增生的標志，并且在缺氧缺血性損傷的新生兒中增加，這是大腦參與CMV的機制之一，此外采用MRS時還應考慮胎齡，原因為MI值會隨妊娠時間的延長而降低[27]。

上述研究表明，MRS掃描中NAA能發現早期HIV病毒感染者大腦早期改變（神經元胞體改變早于神經纖維組織），且NAA/Cr可以反映抗逆轉錄病毒治療后大腦損傷修復的動態過程，同時MRS還可用于判斷患者是否會繼發HAND。在CMV中MRS也同樣具有早期發現大腦物質改變的功能，且MI能反映病毒導致的新生兒缺氧缺血性損傷。

3 MRS技術在細菌性或真菌性顱腦膿腫中的應用

腦膿腫是化膿性細菌、真菌進入腦內引發腦組織局部感染后膿腔形成的一種感染性疾病，不典型的腦膿腫患者臨床表現與影像表現均不典型，且部分腦膿腫與顱內膠質瘤難以鑒別，腦膿腫的病理過程分為急性腦炎階段、化膿階段、包膜形成3個階段，常規CT與MRI在包膜形成階段具有良好的診斷效能，但在急性腦炎階段、化膿階段時期較難檢出，且化膿階段與腦腫瘤、腦梗死難以區分，早期鑒別顱內感染與及時干預治療能有效降低患者預后不良的發生[28-29]。周明華等[30]進行的70例腦膿腫患者影像觀察發現，MRS可以很好地鑒別腦膿腫與顱內的囊性腫瘤，包膜期腦膿腫壞死中央無正常Cho代謝，但Lac指標較高，可用于腦膿腫的鑒別診斷。NAA是診斷腦膿腫的重要標志物質，MRS無法檢測到顱內壞死腫瘤內的NAA，囊性膠質瘤周邊腦組織可見腫瘤浸潤，MRS可檢查到Cho/NAA，對鑒別診斷腦膿腫有重要意義[31]。魚瀟等[32]進行的6例真菌性腦膿腫的回顧性分析中發現，隱球菌感染患者中顯示Cho代謝明顯升高，說明真菌性感染病變MRS可以表現Cho波升高，根據手術所見，Cho波升高的原因與膠質增生有關。諾卡菌屬是一種革蘭氏陽性桿菌，可引起皮膚、眼部和中樞神經系統感染[33]，Sartoretti等[34]進行的諾卡菌腦膿腫患者MRS研究發現，腦膿腫患者的Lip峰、Cho峰升高，Lac峰、NAA峰降低，其他化膿性細菌的腦膿腫一般不出現Cho代謝[35]，諾卡菌腦膿腫出現Cho峰升高，可與其他類型細菌性膿腫進行區分。宋志軍等[36]進行腦膿腫MRS掃描中也發現NAA、Lac、Lip能診斷腦膿腫，同時可利用MRS定位圖像進行磁共振引導穿刺，為臨床穿刺提供可視化操作，在診斷的同時可提升穿刺成功率，為MRS在腦膿腫中的應用提供新方向。

上述研究表明，MRS掃描能有效鑒別腦膿腫與腦膠質瘤，在腦膿腫中NAA峰降低，而腦膠質瘤壞死區域無NAA峰，且腫瘤浸潤腦組織的區域可發現Cho峰。在真菌、細菌感染的腦膿腫患者中的Lip、Cho峰上升，Lac、NAA下降，但Cho峰的改變以真菌多見。

4 MRS技術在顱腦結核桿菌感染中的應用

結核病（Tuberculosis，TB）是由結核分枝桿菌引起的感染性疾病，中樞神經系統受累是該疾病最嚴重的感染類型，也是導致患者死亡的重要因素，多數患者都有永久性后遺癥[37-38]。病理上結核是典型的肉芽腫、上皮樣細胞、朗格漢斯巨細胞和淋巴細胞的外周邊緣組成，結核桿菌進一步發展后病理為中央干酪樣壞死伴液化，治療后結核的累及大小可能出現反常的增加，也可以完全消退，因此利用常規MRI序列診斷結核性腦感染敏感性不高，此時增加MRS掃描則能很好地檢出結核性腦感染[39]。Khatri等[40]進行的腦膜結核MRS研究中發現，結核性腦膜炎患者顱內結核病灶水腫區域Lac峰與Lip峰均高于其他區域，且在結核瘤與轉移瘤中3.2 ppm出現的物質不同，結核瘤波峰位于3.2 ppm時出現的為Lip峰，而轉移瘤波峰位于3.2 ppm時出現的為Cho峰。在Peng等[41]的研究中發現，結核瘤病變內的Lip峰高于正常組織，主要原因為病變在組織學上是干酪樣壞死，在結核瘤中觀察到Lip的區域，對應病變在組織病理學上為高密度細胞并伴有小面積的實性干酪樣壞死。Batra等[42]報道了在TE時間為135 ms的長TE掃描中顱內結核瘤的Cho高于正常患者。Morales等[39]報道了在TE時間為35 ms的短TE掃描中轉移瘤、膠質瘤的Cho/Cr和MI/Cr高于結核瘤，Cho/Cr鑒別顱內惡性腫瘤與顱內結核瘤的ROC曲線下面積為0.86，特異性、敏感性分別為91%、75%，MI/Cr鑒別顱內惡性腫瘤與顱內結核瘤的ROC曲線下面積為0.80，特異性、敏感性分別為91%、80%，Cho的增加與惡性腫瘤相關，與良性結核瘤的肉芽腫形成無關。但常規MRS進行人顱腦掃描多數使用長TE進行，因長TE掃描可以顯著提高分辨率與信噪比。Santy等[43]進行兒童腦結核感染研究發現，患兒病變區Lip高于正常區域，且經過抗結核治療后，患兒病變區Lip出現下降，病變體積減小，因此利用MRS可以監測患兒治療恢復情況。另有報道認為，在結核性腦膜炎中可出現NAA下降的非典型MRS信號，可能與結核性腦膜炎的炎性細胞浸潤破壞有關[44]。

上述研究表明，MRS在顱腦結核桿菌感染周圍水腫、病灶區、結核瘤中均可發現顱內物質改變，在感染周圍水腫區Lac峰與Lip峰升高。在結核病灶區內Lip峰高于正常區域，且可利用Lip峰的變化觀察抗結核治療的效果。在結核瘤形成后MRS還可與轉移瘤鑒別，且在不同TE時間掃描中MRS均可對其進行鑒別。

5 MRS技術在顱腦寄生蟲感染中的應用

寄生蟲性顱內感染在熱帶地區發病率較高，人類寄生蟲性神經感染有多種病原，最常見的寄生性神經感染是囊蟲病[45]。腦寄生蟲病患者隱性感染比例高達50%，早期敏感的診斷腦寄生蟲感染是改善患者預后的前提[46]。顱腦寄生蟲感染病理主要以壞死為主，伴有纖維組織增生及淋巴細胞、漿細胞和嗜酸粒細胞浸潤，改變細胞膜磷脂代謝、細胞密度等，同時可見肉芽腫病變，壞死組織內可見崩解蟲體和鈣化蟲卵樣物[47]。王青等[48]對240例腦囊蟲病感染的腦MRS研究中發現，腦囊蟲感染患者亞臨床期腦部病灶區NAA/Cho較活蟲期下降，其曲線下面積為0.802，特異性、敏感性分別為57.1%、88.9%，亞臨床期腦部病灶區Cho/Cr及Lip/Cr較活蟲期升高，其曲線下面積為0.960，特異性、敏感性分別為85.7%、88.9%，腦實質囊蟲病感染由亞臨床期到活蟲期的進展，會導致異蛋白釋放增多，進而破壞周圍神經元，使得髓鞘發生變性及代謝功能出現障礙，最后引起神經元密度和活力不斷下降，并最終導致NAA濃度的下降，同時細胞膜磷脂代謝、細胞密度及細胞增生出現異常，導致Cho升高[49]。王儉等[50]進行的腦包型蟲病感染的病例對照研究發現，病灶區NAA較正常區下降，Cho峰病灶區較正常區升高，提示病灶周圍組織產生炎性反應，細胞代謝旺盛，導致Cho升高[51]。Kulanthaivelu等[52]進行的腦囊蟲感染研究發現，囊性病變中的琥珀酸明顯升高，主要與管壁和病灶周圍水腫的變性、疾病進化的不同階段相關。Zawadzki等[53]進行的脾類寄生蟲傳染性腦感染研究發現，感染者大腦中丘腦、基底神經節NAA/Cr明顯較正常人群降低，Cho/Cr升高，主要原因為膠質細胞和非中樞神經系統組織受損，寄生蟲感染進入膠質細胞，導致小膠質細胞與巨噬細胞的快速激活，可溶性炎癥介質的釋放和組織相容性復合體Ⅰ類分子的過度表達以及細胞毒性T細胞的聚集，導致了3種可能的組織破壞機制：① 直接神經元損傷；② 誘導炎癥反應導致神經元死亡；③ 這兩種機制的同時發生[54]。

上述研究表明，MRS能夠發現顱腦寄生蟲感染中大腦因炎性介導反應產生的變化，不同類型的寄生蟲腦感染均會使得NAA下降，但在寄生蟲的不同時期Cho則會出現不同的變化，主要與病程相關。

6 小結

目前MRS是唯一高效且無創性檢測活體大腦神經物質濃度的檢查序列，可有效地發現大腦內不同感染早期的改變，為疾病早診斷提供可靠證據，還可對感染的治療、預后等進行評估，是未來顱內感染疾病診斷、療效評估等重要手段。然而，MRS掃描對設備、周圍環境、操作者選用參數等都有嚴格要求，與一般MRI序列不同，可能出現數據的不穩定，且MRS數據均為半定量數據，因此如何進行穩定的掃描、算法的提升，增加MRS數據測量的穩定性是未來研究的重點。