薯蕷皂苷元在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的應(yīng)用進展

李 晨，王秀穎，謝建軍

（河北省三河燕郊福合第一醫(yī)院中醫(yī)科，河北 三河 065201）

糖尿病是因胰島素分泌異常或胰島素作用缺陷而導(dǎo)致的一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會統(tǒng)計，目前全球糖尿病患者已達4.25億人。持續(xù)的高血糖狀態(tài)和代謝紊亂可對患者全身多器官和組織（如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等）造成損害，導(dǎo)致多組織和器官出現(xiàn)功能障礙。目前臨床上多采用胰島素和口服類降糖藥治療糖尿病。患者長期應(yīng)用口服類降糖藥易出現(xiàn)不良反應(yīng)（如低血糖、骨質(zhì)疏松、尿路感染、心血管損害等），且部分患者的血糖水平控制不佳[1]。采用胰島素治療糖尿病雖然療效較好，但皮下注射胰島素較為繁瑣，部分患者對治療的依從性欠佳。因此，需要開發(fā)一種新型的、安全性高的降糖藥物來治療糖尿病及其并發(fā)癥。薯蕷皂苷元是從山藥、黃精等植物中提取的生物活性物質(zhì)，具有降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗氧化等多種藥理作用。基于這些藥理作用，薯蕷皂苷元可通過多靶點、多通路治療糖尿病及其并發(fā)癥（包括糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病血管病變、糖尿病性心肌病等），其有望成為治療糖尿病及其并發(fā)癥的潛在天然藥物[2]。本文對近年來薯蕷皂苷元治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進展進行綜述和分析，為進一步開展薯蕷皂苷元的藥理研究提供理論依據(jù)。

1 薯蕷皂苷元的簡介

薯蕷皂苷元是一種天然的甾體皂苷元，大量存在于山藥、胡蘆巴、黃精等植物中。薯蕷皂苷元共有6個環(huán)，前4個環(huán)是甾體核，后2個環(huán)以酮的形式相連。其結(jié)構(gòu)特點是：在3β位被羥基取代，在5、6位含有一個雙鍵，在25位具有r構(gòu)型。薯蕷皂苷元的主結(jié)構(gòu)類似于甾體激素，它是合成脫氫表雄酮（DHEA）等甾體類藥物的重要材料。此外，薯蕷皂苷元的3β位常與糖苷結(jié)合形成皂苷，如薯蕷皂苷。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷是一種具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)血脂、抗病毒、抗真菌和抗過敏作用的高生物活性皂苷[3]。將薯蕷皂苷元與β-環(huán)糊精結(jié)合，通過結(jié)構(gòu)修飾制成納米晶后，其生物利用度可得到進一步提高，這為薯蕷皂苷元的藥理研究和臨床應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。

2 薯蕷皂苷元抗糖尿病的作用機制

2.1 抑制腸道中葡萄糖的吸收

碳水化合物經(jīng)小腸吸收并轉(zhuǎn)化為葡萄糖后，可明顯增加糖尿病患者餐后血糖的水平。碳水化合物的消化吸收需要多種酶和載體的參與，如α-葡萄糖苷酶、雙糖酶、Na+-K+-ATP酶、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體-1（SGLT-1）等。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元能降低腸道雙糖酶和α-葡萄糖苷酶的活性，顯著抑制腸道對碳水化合物的吸收，減少葡萄糖的產(chǎn)生。研究指出，薯蕷皂苷元能顯著降低鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腸道中Na+-K+-ATP酶的活性，從而對葡萄糖進入腸上皮細胞的活性轉(zhuǎn)運過程起到抑制作用。劉洋等[4]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可抑制SGLT-1的活性及其介導(dǎo)的葡萄糖吸收，從而發(fā)揮一定的降血糖作用。

2.2 影響葡萄糖在組織和器官中的代謝

人體內(nèi)葡萄糖的代謝取決于細胞對葡萄糖的攝取，但葡萄糖不能通過細胞膜的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)自由進入細胞。細胞對葡萄糖的攝取需要通過細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT）的轉(zhuǎn)運功能來實現(xiàn)。薯蕷皂苷元可通過增加GLUT4及其mRNA的表達，增強3T3-L1細胞對胰島素依賴性葡萄糖的攝取。薯蕷皂苷元還可顯著提高血清和肌肉中DHEA的水平，促進骨骼肌中GLUT4的轉(zhuǎn)運及Akt和蛋白激酶C（PKC）的磷酸化，影響骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，從而改善糖尿病患者血糖的水平[5]。此外，人體的肝臟中存在多種葡萄糖代謝途徑。當葡萄糖攝入不足時，肝細胞中的肝糖原可分解為葡萄糖，使肝臟的糖異生作用增強，導(dǎo)致血糖的水平升高。薯蕷皂苷元可增加肝細胞對葡萄糖的攝取，降低血糖。究其原因可能是，薯蕷皂苷元可提高肝臟內(nèi)丙酮酸激酶的活性，導(dǎo)致肝細胞膜上膽固醇與磷脂的比例發(fā)生改變，使糖酵解恢復(fù)正常，并通過降低葡萄糖-6-磷酸酶的活性抑制肝臟糖異生的功能[6]。

2.3 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指由于各種原因?qū)е乱葝u素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，使機體代償性地分泌過多的胰島素，以維持血糖穩(wěn)定的一種病理狀態(tài)。人體組織中積聚過多的脂肪酸和（或）脂質(zhì)代謝物是引起胰島素抵抗的重要原因。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）是核受體超家族成員，可調(diào)節(jié)糖脂代謝及細胞的生長和分化，從而改善胰島素抵抗。薯蕷皂苷元可調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善糖脂質(zhì)代謝紊亂，減輕胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元在人體內(nèi)外均能降低血糖和膽固醇的水平。這一治療機制是：薯蕷皂苷可促進PPARγ的表達，提高靶基因mRNA的水平，促進脂肪細胞的分化。研究指出，低濃度的薯蕷皂苷元可抑制高脂飲食小鼠3T3-L1脂肪細胞和脂肪組織中PPARγ及其靶基因的表達，導(dǎo)致PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性下降。薯蕷皂苷元還能改善妊娠期糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素抵抗，降低其空腹血糖和胰島素的水平。薯蕷皂苷元的上述作用可能與其能夠降低固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1及其靶基因的表達，改善脂質(zhì)譜的異常變化和氧化應(yīng)激狀態(tài)等有關(guān)。此外，薯蕷皂苷元還具有雌激素樣作用，可通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝，改善胰島素抵抗[7]。

2.4 促進胰島素分泌

胰島β細胞分泌胰島素主要受葡萄糖的濃度調(diào)節(jié)，此外長鏈脂肪酸及某些氨基酸也可促進胰島β細胞分泌胰島素，以滿足組織細胞的代謝需求。薯蕷皂苷元可促進糖尿病大鼠胰島β細胞的更新，促使部分受損的胰島β細胞恢復(fù)正常功能，使血漿胰島素的水平升高，從而有助于調(diào)控血糖。2型糖尿病大鼠胰島β細胞中CHOP蛋白、caspase12蛋白和caspase3蛋白的表達水平均會有所升高，這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了胰島β細胞損傷的發(fā)生。薯蕷皂苷元可顯著降低上述蛋白的表達水平，通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/UPR信號通路對胰島β細胞起到保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可促進糖尿病大鼠的胰島β細胞分泌胰島素，顯著提高其血漿胰島素的水平，改善其血糖和血脂[8]。

3 薯蕷皂苷元對糖尿病并發(fā)癥的治療作用

3.1 治療糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是引起終末期腎病的主要原因之一。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病重要的致病因素。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清肌酐的水平和尿蛋白排泄率，改善其腎功能。此外，糖尿病大鼠經(jīng)薯蕷皂苷元處理后，其腎組織中內(nèi)源性抗氧化因子的水平可明顯增加，抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的磷酸化并調(diào)控其表達，改善大鼠血清髓過氧化物酶和氧化應(yīng)激指標的水平。研究指出，薯蕷皂苷元可通過激活p38-MAPK和JNK通路調(diào)節(jié)下游炎性細胞因子的表達[9]。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可能通過增強腎臟細胞中Snail（一種帶有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子）的表達來拮抗葡萄糖誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化信號，增加E-鈣黏著蛋白的表達并降低α-平滑肌肌動蛋白的表達，抑制高血糖誘導(dǎo)的腎小管纖維化，對腎功能起到保護作用。

3.2 治療糖尿病性血管功能障礙

糖尿病可引起廣泛性血管功能障礙，表現(xiàn)為大動脈僵硬度增加、血管內(nèi)皮功能和血管平滑肌功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，注射薯蕷皂苷元可減輕STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血管內(nèi)皮細胞損傷，降低血管內(nèi)皮細胞對苯腎上腺素的最大收縮反應(yīng)。薯蕷皂苷元可顯著抑制主動脈內(nèi)皮細胞中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、內(nèi)皮素-1和纖維蛋白原激活劑抑制劑-1的表達，并在棕櫚酸存在時糾正胰島素介導(dǎo)的血管舒張功能異常，改善與炎癥反應(yīng)有關(guān)的血管內(nèi)皮功能障礙[11]。此外，薯蕷皂苷元能顯著抑制棕櫚酸增強誘導(dǎo)的Ikb蛋白激酶β（IKKβ）和核因子-kB（NF-κB）的磷酸化，下調(diào)相關(guān)mRNA的表達，抑制血管內(nèi)皮細胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）的產(chǎn)生。這表明薯蕷皂苷元可通過IKKβ/NF-κB依賴的方式發(fā)揮抗炎作用，抑制單磷酸腺苷激活蛋白激酶依賴性炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生[12]。

3.3 治療糖尿病性神經(jīng)病變

糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，可引起肢體疼痛、麻木、感覺障礙、運動能力下降等癥狀。用薯蕷皂苷元治療糖尿病神經(jīng)病變大鼠，可提高其機械和熱傷害閾值，降低其痛覺。薯蕷皂苷元可恢復(fù)或改善糖尿病大鼠血清NF-κB、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、過氧化氫酶（CAT）、TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）的水平，提高其機體抗氧化防御系統(tǒng)的功能，對其痛性神經(jīng)病變起到一定的治療作用。研究表明，薯蕷皂苷元可促進坐骨神經(jīng)損傷的恢復(fù)，對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體TrkB起到抑制作用，使下丘腦室旁核和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)神經(jīng)元的活性降低，從而抑制痛覺的傳導(dǎo)[13]。神經(jīng)生長因子為神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族成員，其在糖尿病性神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可通過誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子的產(chǎn)生，增加糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中神經(jīng)生長因子的含量，提高其神經(jīng)傳導(dǎo)的速度。此外，薯蕷皂苷元還可促進PC12細胞的神經(jīng)突向外生長，從而減輕糖尿病性神經(jīng)病變的病理性損傷。目前，臨床上尚不明確薯蕷皂苷元能否激活其他神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子等[14]。

3.4 治療糖尿病性心肌病

持續(xù)的高血糖狀態(tài)會誘發(fā)心肌細胞出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致糖尿病性心肌病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者長期使用薯蕷皂苷元進行治療可改善其葡萄糖耐量和血脂的水平，減少IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，降低血清心肌損傷標志物（如心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶和乳酸脫氫酶）的水平。薯蕷皂苷元還可抑制RIP140信號的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)雌激素受體基因的轉(zhuǎn)錄，抑制促炎細胞因子的表達[15]。此外，薯蕷皂苷元通過調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2蛋白的表達，可顯著降低caspase-3蛋白的表達水平，抑制心肌細胞的凋亡，降低活性氧的水平，顯著增強高血糖狀態(tài)下心肌細胞的存活能力[16]。

4 小結(jié)

綜上所述，薯蕷皂苷元可通過多靶點、多通路（包括抑制腸道中葡萄糖的吸收、促進組織器官對葡萄糖的吸收和利用、改善胰島素抵抗、促進胰島素的分泌等）治療糖尿病及其并發(fā)癥。此外，薯蕷皂苷元還具有一定的抗炎和抗氧化作用，可抑制NF-κB、Bax和caspase-3蛋白的表達，提高IKKβ等抗氧化酶的活性。未來需要通過開展更多的臨床研究及基礎(chǔ)研究，進一步明確薯蕷皂苷元對糖尿病及其并發(fā)癥的治療機制。