缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發作患者應用二級預防藥物的實際效果分析

徐潔 張瑩 譚盛 高慶春

在我國腦血管病已經成為了重要的致殘、致死因素,而且,發病也在逐年增多。我國現存的腦血管病患者中,大約有70%的患者是缺血性腦卒中(ischemia stroke,IS)［1］。IS 指由于各種原因造成的顱內局部區域血液供應障礙,致使腦組織缺血缺氧性壞死,從而導致相對應的神經功能缺失。預防腦卒中,可以有效減少腦卒中的發生、死亡,同時改善腦卒中患者的最終結局［2］。短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)指短暫性、一過性、局灶性的腦或視網膜功能障礙疾病,以顱內血管病變為基礎。患者出現感覺障礙、癱瘓或者失語反復發作,可以完全恢復。雖然TIA患者不會遺留任何損傷,但患者在癥狀消失后幾天和幾周內出現缺血性事件的風險很高［3］。首次發生TIA 2 年內,約有5%的患者死亡；而發病后的4 年,約有10%的患者死亡［4］。一般來說,在初次IS 或TIA 后,第 2、7、30、90 和 365 天的腦卒中發生率分別為 1.5%、2.1%、2.8%、3.7% 和 5.1%［5］。二級預防,即在疾病的形成及發展過程中做到早發現、早診斷、早治療。急性IS 早期和TIA 早期,合適的二級預防策略極為重要［6］。據估計,通過調整飲食、運動,聯合使用抗栓、降脂、降壓藥物可以降低80%復發缺血事件［7］。本文詳細研究了既往有IS 和TIA 患者的二級預防中每種藥物的依從性,得出患者實際用藥情況,排除降壓藥及降糖藥依從性低的患者,從而更精確地探討抗栓藥及降脂藥物的實際療效,為規范IS 和TIA 患者進行二級預防提供了一些證據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2016 年6 月在珠江醫院神經內科住院的467 例既往被診斷為IS 或TIA的患者,其中男341 例,女126 例。

納入標準：①年齡≥18 歲；②既往有行磁共振成像(MRI)或者CT 檢查,并且臨床診斷為IS 或者TIA；③IS 或TIA 的診斷需有醫療文書；④病程為3 個月～5 年。排除標準：①腦外傷等導致的腦卒中,其他類型的非缺血性腦卒中患者；②靜脈系統的腦卒中患者；③伴有威脅生命的嚴重疾病患者；④拒絕參與者患者；⑤失訪患者。

1.2 方法 本研究通過床旁詢問患者本人或家屬的方式取得患者的基本資料及用藥種類。依從性判定：使用Morisky 等［8］推薦的8 條目Morisky 服藥依從性量表(Morisky medication adherence scale-8,MMAS-8)判斷患者各種藥物(降壓藥、降糖藥、降脂藥和抗栓藥)的依從性,包括：①您是不是有時候會忘記吃藥？②在最近的2 周內,您是不是有哪天忘記吃藥？③吃藥過程中,當您覺得疾病有所加重或者出現了其他并發癥狀的時侯,您是不是沒有告訴醫生就自己減量或者停止吃藥？④當您去旅行或者長時間出門的時侯,是不是曾忘記攜帶藥物？⑤昨天您有吃藥嗎？⑥當您認為您的疾病已經得到了有效控制,您是不是有自行停止吃藥？⑦每天吃藥很不方便,您是不是覺得終身服藥有困難？⑧您一般多久會忘記吃藥1 次？前7 題回答“否”得1 分,回答“是”不得分；其中,第5 題為反向計分；第8 題按照“一直”、“經常”、“有時”、“偶爾”、“從不”分別記為0、0.25、0.50、0.75、1 分。總分為8 分依從性高,總分6～＜8 分依從性中,總分＜6 分依從性低。良好率=(高+中)/總例數×100%。

2021 年電話回訪患者本人或家屬方式了解患者5 年中是否出現復發IS 或者TIA 或新發IS,如有則設為出現陽性事件。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基本資料 467 例患者年齡32～97 歲,平均年齡(65.16±10.35)歲。既往患有高血壓331 例(70.9%),糖尿病127 例(27.2%),高脂血癥92 例(19.7%),心臟相關疾病65 例(13.9%)。見表1。

表1 467 例患者的基本資料(±s,n)

表1 467 例患者的基本資料(±s,n)

注：BMI：體質量指數；mRS：改良Rankin 評分量表

2.2 患者長期用藥情況 所有患者入院前,長期應用的二級預防相關藥物中降脂藥的開藥率為69.8%(326/467),依從性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓藥的開藥率為87.8%(410/467),依從性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并診斷為高血壓的331 例患者中,降壓藥的開藥率為92.4%(306/331),依從性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并診斷為糖尿病的127 例患者中,降糖藥的開藥率為85.8%(109/127),依從性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。見表2。

表2 患者長期用藥情況(n)

2.3 二級預防藥物(降脂藥/抗栓藥)的效果 為了排除高血壓患者及糖尿病患者用藥依從性低對于結局的影響,本研究排除降壓藥及降糖藥依從性低的患者,剩余患者為291 例。根據MMAS-8 的測量標準,將降脂藥及抗栓藥依從性良好患者設為用藥組,降脂藥及抗栓藥依從性低及未用藥的患者設為未用藥組。用降脂藥組陽性事件發生率為34.4%,低于未用降脂藥組的74.0%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。用抗栓藥組陽性事件發生率為34.2%,低于未用抗栓藥組的89.5%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表4。降脂藥+抗栓藥組陽性事件發生率為33.3%,低于未用降脂藥或抗栓藥組的73.2%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表5。單用降脂藥組、單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽性事件發生率兩兩比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表6,表7,表8。

表3 用降脂藥組與未用降脂藥組陽性事件發生情況比較［n(%)］

表4 用抗栓藥組與未用抗栓藥組陽性事件發生情況比較［n(%)］

表5 降脂藥+抗栓藥組與未用降脂藥或抗栓藥組陽性事件發生情況比較［n(%)］

表6 單用降脂藥組和單用抗栓藥組陽性事件發生情況比較［n(%)］

表7 單用降脂藥組、降脂藥+抗栓藥組陽性事件發生情況比較［n(%)］

表8 單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽性事件發生情況比較［n(%)］

3 討論

美國卒中協會和美國心臟協會在2021 年共同研究并制定了指南,針對腦卒中及TIA 患者的二級預防提供詳細的指導［9］。同樣,我國對于腦卒中預防和治療非常注重,目前由中華醫學會神經分會編寫的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》［2］仍是我國臨床工作的重要指導依據。

膽固醇水平的高低同IS 和TIA 患者復發的相關性較大。通過改變行為和生活方式,以及使用他汀類藥物能夠降低膽固醇水平。大型隨機對照實驗強化降低膽固醇預防腦卒中(SPARCL)研究,主要針對非心源性IS 或者TIA 患者的二級預防。此研究結果表明加強降低膽固醇持續5 年,可降低16%腦卒中發生風險［10］。另外,SPARCL 的亞組也分析了年齡、性別、膽固醇水平、不同的病因亞型、是否有頸動脈狹窄、是否患有糖尿病、他汀類藥物的長期治療對于這些患者均獲益［11-15］。要注意的是,美國卒中協會和美國心臟協會指南指出,對于IS 或TIA 的患者,如果患者并無動脈粥樣硬化性心血管疾病證據,仍然推薦應用他汀類藥物,以此強化降脂,從而降低心腦血管事件的風險。抗血小板的有效治療能明顯降低既往有TIA 或IS 的患者發生嚴重血管事件,包括降低心肌梗死、腦卒中及血管源性死亡的風險［9］。

國內外研究均發現,二級預防藥物能有效降低腦卒中的復發率,同時改善腦卒中患者的預后。如Tramacere 等［16］的Meta分析,納入了9個實驗中10741 例患者,發現他汀類藥物可以降低心血管事件及IS 的發生,但是不同他汀類藥物之間治療效果無明顯差異,高劑量的他汀類藥物效果優于低劑量。Flynn等［17］的隊列研究,納入了1407 例腦卒中患者,發現聯用雙嘧達莫和阿司匹林患者會有最優的結局,用單個阿司匹林患者次之,而不吃藥的患者結局最差。Niu等［18］的Meta 分析,共納入36 個隨機對照試驗,共82144 例患者,在長期預防嚴重血管事件方面,西洛他唑比單獨使用阿司匹林和氯吡格雷更有效,出血風險也顯著降低。低劑量阿司匹林與較高日劑量一樣有效。黃翠華等［19］研究納入300 例IS 患者,發現聯用阿托伐他汀與阿司匹林同單用阿司匹林相比,藥物二級預防的效果較好。黃立宏等［20］研究納入了156 例初發腦梗死患者,發現腦梗死二級預防中他汀類藥物應用不足；如果中斷服用他汀類藥物,可以導致患者復發率增高,預后更差。

本研究中,既往有IS 和TIA 患者降脂藥的開藥率為69.8%(326/467),依從性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓藥的開藥率為87.8%(410/467),依從性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并診斷為高血壓的331 例患者中,降壓藥的開藥率為92.4%(306/331),依從性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并診斷為糖尿病的127 例患者中,降糖藥的開藥率為85.8%(109/127),依從性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。高血壓與高血糖是腦卒中重要的高危因素,但實際用藥情況不佳。

關于藥物療效的既往研究常常是隊列研究,但不包括探討藥物依從性的影響,而包含討論藥物依從性的研究,一般只有1～2 種藥物(如降脂藥、抗栓藥),但并不討論排除其他重要藥物(如高血壓藥、降糖藥)的依從性低對陽性結局的影響。而高血壓和高血糖會使患者出現陽性結局的幾率大幅增加,因此,為排除高血壓患者及糖尿病患者藥物依從性低對于結局的影響,本研究全部排除降壓藥、降糖藥依從性低的患者,從而更準確地評估降脂藥及抗栓藥的療效。

本研究經過統計分析顯示：用降脂藥組陽性事件發生率為34.4%,低于未用降脂藥組的74.0%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。用抗栓藥組陽性事件發生率為34.2%,低于未用抗栓藥組的89.5%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。降脂藥+抗栓藥組陽性事件發生率為33.3%,低于未用降脂藥或抗栓藥組的73.2%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。因此可以認為降脂和抗栓藥物都能夠降低陽性事件的發生率。但是單用降脂藥組、單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽性事件發生率兩兩比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。由此可以得出不管是降脂藥、抗栓藥還是聯用降脂和抗栓藥均可使陽性事件發生率下降,但無論是單獨使用還是聯用,結局并無差異。但是,此研究中單用降脂藥的人數較少,應該繼續擴大研究的樣本量,使研究結果更能讓人信服。

IS 及TIA 患者的二級預防中,規律使用降脂藥和抗栓藥能夠有效減少陽性事件的發生［20-24］。但患者依從性差,普遍存在用藥不規范。相關研究［25-28］發現簡單的統計和反饋干預并沒有改善IS 或TIA 患者在發病18 個月后二級預防的用藥情況。既往研究［29］發現婚姻狀況與依從性相關的影響因素,相比較未婚、寡居或者離婚的患者,已婚患者的依從性高。這就需要醫生不斷以不同形式進行宣傳教育,患者及家屬不停地學習鞏固相關的知識,家屬及時監督提醒,提高依從性,從而降低復發率,改善患者的預后。

綜上所述,既往有IS 和TIA 的患者二級預防用藥時,應用降脂藥及抗栓藥能降低復發風險。