孕早中期聯(lián)合篩查對我市預防出生缺陷的意義

方曉貞 焦冬云 單東紅

出生缺陷是造成胎兒、嬰兒死亡的主要原因,也是導致兒童生長發(fā)育障礙和智力低下的重要原因之一［1］。目前臨床上對于出生缺陷的發(fā)生機理尚未完全明確,但在孕期尋找可行且有效的篩查方法,發(fā)現(xiàn)異常胎兒進一步進行產(chǎn)前診斷對減少出生缺陷尤為重要［2］。近幾年,隨著國內(nèi)檢驗技術的發(fā)展,血清標志物產(chǎn)前篩查已成為非侵入性產(chǎn)前診斷的重要方法,通過產(chǎn)前篩查找出高危人群,進行產(chǎn)前診斷是預防出生缺陷的重要手段［3］。臨床研究表明,妊娠相關蛋白A(PAPP-A)、游離絨毛膜促性腺激素β 亞單位(Free-β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)均由胎盤組織和(或)胎兒參與合成,它們在孕婦血清中的水平變化在一定程度上反映了胎盤及胎兒的情況,因此臨床上常在孕中期進行上述指標的血清篩查預測產(chǎn)前高風險狀況［4］。但調(diào)查研究顯示,單純的孕中期篩查對21-三體綜合征的檢出率為60%～70%,對18-三體綜合征的檢出率為60%～70%,對神經(jīng)管畸形的檢出率為85%～90%［5］。有專家指出,結(jié)合孕早中期指標進行聯(lián)合篩查有助于大幅度提升對唐氏綜合征的檢出率,同時將產(chǎn)前篩查從孕中期提早到孕早期也是技術上巨大的進步［6］。本院在此方面積累了較多經(jīng)驗,在臨床上將孕早期納入篩查范圍進行孕早中期聯(lián)合篩查,以期為本市預防出生缺陷提供指導,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月～2021 年7 月在本院備孕門診及產(chǎn)科門診定期接受產(chǎn)前檢查及本市各采血點進行產(chǎn)前檢查的16289 例孕婦進行研究,按照是否接受孕早中期聯(lián)合篩查分為觀察組(10521 例)和對照組(5768 例)。觀察組孕婦年齡18～35 歲,平均年齡(27.27±3.11)歲；孕周9～13+6周,平均孕周(11.51±1.02)周。對照組孕婦年齡18～35 歲,平均年齡(27.23±3.06)歲；孕周9～13+6周,平均孕周(11.48±1.05)周。兩組孕婦的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較(n,±s)

表1 兩組孕婦一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標準 納入標準：單胎妊娠；入選時孕周為9～13+6周(月經(jīng)規(guī)律時按照末次月經(jīng)計算；若月經(jīng)不規(guī)律則通過B 超檢查明確孕周)；孕期檢查記錄完整；孕婦及家屬簽署知情同意書。排除標準：合并妊娠期并發(fā)癥者；妊娠期有用藥史者；有遺傳性疾病者；精神異常或有認知交流障礙者；胎兒染色體異常者。

1.3 方法

1.3.1 篩查方法 觀察組孕婦分別在孕早期(9～13+6周)和孕中期(15～20+6周)接受2 次篩查。孕早期篩查：①彩超胎兒頸項透明層(NT)檢查：孕11～13+6周使用彩色多普勒超聲診斷儀對胎兒進行掃查,測量標準面選擇胎兒正中矢狀切面,以便對胎兒臂長等進行測量,NT 為胎兒頸部、背部皮膚高回聲帶的深部顯示低回聲帶或無回聲帶,注意測量NT 寬度時選擇最寬處且垂直于光帶的位置；②血清檢測：若進行彩超NT 檢查則血清檢測時間與彩超NT 檢查同日,若不進行彩超NT 檢查則血清檢測時間可提前至孕9 周。抽取孕婦空腹外周靜脈血5 ml,使用3000 r/min 的離心機離心10 min,取血清置于-20℃無菌低溫冰箱中保存待檢；其他采血點的標本分離好血清使用冷鏈運輸至本院,使用PE Auto DELFIA 1235 全自動時間分辨免疫熒光檢測儀(Wallac Oy)采用解離-增強-鑭系熒光免疫分析(DELFIA)檢測血清PAPP-A、Free β-HCG 水平,試劑盒為原裝配套試劑盒,操作步驟按照試劑盒的說明書進行。孕中期篩查：再次抽取孕婦空腹外周靜脈血,檢測血清Free β-HCG、AFP、uE3水平。2 次篩查結(jié)果結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周,運用Life Cycle 4.0 風險管理軟件進行綜合風險評估計算出染色體異常風險值,出具一張聯(lián)合報告。

對照組孕婦僅在孕中期接受1 次血清篩查,檢測血清Free β-HCG、AFP、uE3水平,篩查結(jié)果結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周進行綜合風險評估計算出染色體異常風險值,出具一張報告。

1.3.2 風險判斷標準 彩超NT＞3 mm 表示唐氏綜合征高風險；21-三體綜合征風險值≥1/270 表示21-三體綜合征高風險；18-三體綜合征風險值≥1/350 表示18-三體綜合征高風險；AFP≥2.5 中位數(shù)倍數(shù)(MOM)表示神經(jīng)管畸形高風險［7］。

1.3.3 對篩查結(jié)果的解釋與臨床處理原則 ①對篩查結(jié)果為21-三體綜合征、18-三體綜合征高風險者,醫(yī)生應告知孕婦此結(jié)果并說明胎兒患有上述兩種先天異常的可能性很大,但并非確診。建議進一步進行羊水胎兒染色體核型分析,以排除染色體病；②對篩查結(jié)果為神經(jīng)管畸形高風險者,應建議B 超檢查以排除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的可能性；③對篩查結(jié)果為陰性或低風險者,應告知其結(jié)果只說明孕婦胎兒患某一先天缺陷的可能性很小,但不是絕對排除,予以一定的孕期保健指導；④臨界風險者建議行無創(chuàng)DNA 或者無創(chuàng)DNA plus。

1.4 觀察指標 比較本院及其他采血點接受孕早中期聯(lián)合篩查情況。所有孕婦均獲得隨訪,隨訪以胎兒娩出或經(jīng)羊水胎兒染色體核型分析、超聲檢查等綜合檢查明確為出生缺陷而引產(chǎn)結(jié)束,記錄隨訪結(jié)果。比較兩組出生缺陷篩查準確率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 本院及其他采血點接受孕早中期聯(lián)合篩查情況比較 16289 例孕婦中本院孕婦10723 例,其他采血點5566 例；本院接受孕早中期聯(lián)合篩查者8026 例(76.29%),其他采血點接受孕早中期聯(lián)合篩查者2495 例(23.71%),本院接受孕早中期聯(lián)合篩查率高于其他采血點,差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=1444.016,P=0.000＜0.05)。

2.2 隨訪結(jié)果分析 隨訪結(jié)果顯示,16289 例孕婦中出生缺陷509 例(3.12%)：其中2019 年8～12 月的3997 例孕婦中 出生缺陷105 例(2.63%)；2020 年1～12 月的8094 例孕婦中出生缺陷273 例(3.37%)；2021 年1～7 月的4198 例孕婦中出生缺陷131 例(3.12%)。觀察組10521 例孕婦中21-三體綜合征271 例(2.58%),18-三體綜合征15例(0.14%),神經(jīng)管畸形47例(0.45%),出生缺陷共計333 例(3.17%)；對照組5768 例孕婦中21-三體綜合征142 例(2.46%),18-三體綜合征10 例(0.17%),神經(jīng)管畸形24 例(0.42%),出生缺陷共計176 例(3.05%)。見表2。

2.3 兩組出生缺陷篩查準確率比較 觀察組21-三體綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管畸形篩出準確率及出生缺陷總篩出準確率分別為87.45%、100.00%、100.00%、89.79%,均高于對照組的73.94%、70.00%、83.33%、75.00%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組出生缺陷篩查準確率比較［n,n(%)］

3 討論

出生缺陷也稱先天異常、先天畸形、發(fā)育缺陷,主要指因胚胎發(fā)育紊亂而導致的結(jié)構(gòu)、功能、代謝、精神、行為、遺傳等方面的異常［8］。出生缺陷的原因很復雜,與遺傳、環(huán)境等因素均有一定關系,不僅會嚴重影響個人健康,也對出生人口質(zhì)量有不利影響,已經(jīng)逐步成為了影響全球的主要公共衛(wèi)生問題［9］。我國是出生缺陷的高發(fā)地區(qū),全國出生缺陷總發(fā)生率為1.1%～1.5%,且呈逐年上升趨勢［10］。因此,我國十分重視優(yōu)生優(yōu)育,對孕期婦女也推行以唐氏綜合征為主的多種胎兒先天性缺陷的產(chǎn)前篩查。

目前臨床上對于染色體異常疾病尚無有效的治療方法,確診唐氏綜合征的方法：羊膜腔穿刺取羊水行羊水細胞染色體核型分析或羊膜腔穿刺取臍帶血進行染色體核型分析。但該診斷屬創(chuàng)傷性方法,可能會對胎兒或孕婦造成傷害,增加流產(chǎn)風險,臨床應用有一定限制性,因此多對產(chǎn)前孕中期進行血清標志物篩查［11］。國內(nèi)部分學者還認為,血清學篩查除預測胎兒染色體異常外,對不良妊娠結(jié)局也有一定的提示意義。目前,國內(nèi)對于出生缺陷的篩查策略以PAPP-A、Free β-HCG、AFP、uE3四聯(lián)血清標志物檢測為主［12］：其中PAPP-A 主要由胎盤和蛻膜產(chǎn)生,在孕期隨孕周增加而不斷升高直至分娩,但21-三體綜合征、18-三體綜合征胎兒母體胎盤和蛻膜功能異常,因此在孕中期PAPP-A 濃度仍處于較低水平［13］；Free β-HCG 主要由胎盤合體滋養(yǎng)細胞所產(chǎn)生,在孕8 周內(nèi)增長速度很快,之后逐步下降并在孕16 周達到峰值的1/5 左右并維持到分娩前,但21-三體綜合征胎兒母體胎盤功能發(fā)育不良,因此孕中期Free β-HCG 仍處于較高的水平［14］；AFP 為最早用于出生缺陷篩查的標志物,其在妊娠女性血清中含量很高,孕初期主要由卵黃囊產(chǎn)生,至中晚期則主要由胎肝產(chǎn)生,一般逐漸增長至孕28 周左右趨于穩(wěn)定,但21-三體綜合征胎兒肝臟發(fā)育比較遲緩,因此在孕中期AFP 水平較正常孕婦更低［15］；雌三醇(E3)的合成則與胎肝、胎盤、腎上腺的相互作用有關,由于21-三體綜合征胎兒胎肝、腎上腺的發(fā)育不良導致合成E3的前體較少,導致孕中期血清中uE3水平較低［16］。部分研究報道中也指出,四聯(lián)血清標志物檢測的準確率較普通二聯(lián)或三聯(lián)檢測更高［17］。一些醫(yī)院還結(jié)合彩色多普勒超聲進一步提升對21-三體綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管畸形的檢出率［18］。

本研究結(jié)果顯示,本院接受孕早中期聯(lián)合篩查者8026 例(76.29%),其他采血點接受孕早中期聯(lián)合篩查者2495 例(23.71%),本院接受孕早中期聯(lián)合篩查率高于其他采血點,差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=1444.016,P=0.000＜0.05)。分析原因主要為本院近幾年通過加大宣傳、提早建卡、院內(nèi)墻報宣傳、婦科醫(yī)生協(xié)調(diào)宣傳等方式使產(chǎn)檢孕婦對產(chǎn)前篩查的重要性和必要性有了更為深入的了解,但自本市其他采血點的孕婦早中孕聯(lián)合篩查比例仍不高,有待進一步加強對本市孕齡婦女的宣傳工作,盡量不要讓愿意做早中孕聯(lián)合篩查的孕婦錯過早期篩查時間窗。而本研究中,觀察組21-三體綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管畸形篩出準確率及出生缺陷總篩出準確率分別為87.45%、100.00%、100.00%、89.79%,均高于對照組的73.94%、70.00%、83.33%、75.00%,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明實施孕早中期聯(lián)合篩查能夠提高對出生缺陷的檢出率,對于預防出生缺陷有重要意義,因此推行早中孕聯(lián)合篩查的前景良好。

綜上所述,本市出生缺陷率為3%左右,采取孕早中期聯(lián)合篩查能夠提高對出生缺陷的篩出率,對預防出生缺陷有重要意義,本院通過加強宣傳在提高孕婦接受孕早中期聯(lián)合篩查率方面取得了一定效果。