透明質(zhì)酸聯(lián)合氨甲環(huán)酸真皮內(nèi)局部電子注射治療黃褐斑的療效分析

張明莉 柯錦城 焦云鶴 馬莉

黃褐斑是一種好發(fā)生于面部的色素沉著性疾病,病因復(fù)雜,可能與遺傳、日曬、內(nèi)分泌變化等因素有關(guān),常呈慢性病程,治療困難,容易復(fù)發(fā)［1］。該病好發(fā)于孕齡期女性,近年來(lái)發(fā)病率不斷攀升,據(jù)統(tǒng)計(jì)在亞洲孕齡女性群體中有高達(dá)30%的發(fā)病率［2］。該病對(duì)美觀(guān)的影響,常常是患者迫切需求治療的重要原因,雖然治療方法眾多,但治療效果不盡如人意,所以積極探索黃褐斑的有效治療方法具有重要的臨床意義。作者將2019 年12 月～2020 年12 月于本科就診,經(jīng)透明質(zhì)酸聯(lián)合氨甲環(huán)酸真皮內(nèi)局部電子注射治療的黃褐斑患者的臨床治療資料進(jìn)行回顧性分析,以探討該療法治療黃褐斑的臨床療效,現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 31 例黃褐斑患者,均為女性,平均年齡35.2 歲,平均病程1.6 年,所有患者面頰部受累,17 例患者額部受累,9 例患者下頜部受累。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《皮膚性病學(xué)》［3］中黃褐斑的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)過(guò)透明質(zhì)酸聯(lián)合氨甲環(huán)酸真皮內(nèi)局部電子注射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合治療次數(shù)＜3 次,初次治療前或(和)末次治療后1 個(gè)月圖像資料不完整,圖像資料未包含正面照和側(cè)面照。

1.2 主要儀器與藥物 5%氨甲環(huán)酸注射液(上海信宜金朱藥業(yè)有限公司),透明質(zhì)酸鈉凝膠(杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司),電子注射器(韓國(guó)德瑪莎)。

1.3 治療方法 患者治療前簽署知情同意書(shū),完善基本資料填寫(xiě),潔面拍照,皮膚生理指標(biāo)檢測(cè),外涂復(fù)方利多卡因乳膏,厚度1～2 mm,保鮮膜封包1 h,表面麻醉生效后刮除藥膏再次清水潔面,患者仰臥位,碘伏消毒3 遍,生理鹽水紗布脫碘,透明質(zhì)酸鈉凝膠1 支安裝于電子注射器治療頭端后進(jìn)行真皮內(nèi)注射,全面部注射1 遍后立即進(jìn)行5%的氨甲環(huán)酸注射液2 ml 電子注射器注射［4］,主要集中在黃褐斑皮損區(qū),半個(gè)月后再單獨(dú)進(jìn)行氨甲環(huán)酸皮損區(qū)注射,劑量同前。注射全程嚴(yán)格無(wú)菌操作,注射后生理鹽水無(wú)菌紗布冷濕敷止血后外用醫(yī)用冷敷貼0.5 h。治療后24 h 內(nèi)嚴(yán)禁碰水、多汗、揉搓,適當(dāng)外用表皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)修復(fù),1 周內(nèi)禁止化妝。日常注意防曬保濕。透明質(zhì)酸每個(gè)月注射1 次,連續(xù)3～4 次,氨甲環(huán)酸每半個(gè)月治療1 次,連續(xù)6～8 次。每次治療前拍照留檔,末次治療后1 個(gè)月評(píng)估療效。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀(guān)察患者的臨床效果及不良事件發(fā)生情況。參考Leight 等［5］的方法并適當(dāng)調(diào)整,3 名非實(shí)施治療的皮膚科醫(yī)生對(duì)31 例患者治療前和末次治療后1 個(gè)月的照片進(jìn)行評(píng)估,分別完成MASI 評(píng)分以及PGA 評(píng)分,具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)2021 版《中國(guó)黃褐斑診療專(zhuān)家共識(shí)》［1］。PGA 判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)色斑治療后殘留情況，計(jì)為0～6 分：0 分：完全清除(100%)或僅殘留極少的色素沉著；1 分：基本被清除(≥90%)；2 分：明顯改善(75%～89%)；3 分：中度改善(50%～74%)；4 分：輕度改善 (25%～49%)；5 分：無(wú)改善(＜25%)；6 分：較治療前加重。取3 名評(píng)估者對(duì)每例患者評(píng)分的平均值為最終的評(píng)價(jià)得分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果評(píng)價(jià) 治療后,31 例患者中27 例得到不同程度的改善,3 例改善不明顯,1 例皮疹范圍擴(kuò)大。患者治療前的MASI 評(píng)分為(15.45±1.07)分、治療后為(10.83±0.76)分；治療后的MASI 評(píng)分低于治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。患者治療后平均PGA評(píng)分為4.16 分,為輕度改善。見(jiàn)表1。

表1 31 例患者治療前后的MASI 評(píng)分比較(±s,分)

表1 31 例患者治療前后的MASI 評(píng)分比較(±s,分)

注：與治療前比較,aP＜0.05

2.2 不良事件發(fā)生情況 不良事件包括注射過(guò)程中的疼痛、點(diǎn)狀滲血、皮丘樣輕度腫脹,幾乎發(fā)生于所有患者,一般2～3 d 自行消退；5 例患者注射后出現(xiàn)多發(fā)瘀點(diǎn),1 周內(nèi)完全吸收,考慮可能跟電子注射器負(fù)壓過(guò)大有關(guān)；1 例患者黃褐斑加重,皮損范圍較治療前擴(kuò)大,推測(cè)可能該患者處于疾病活動(dòng)期。

3 討論

黃褐斑病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,除了紫外線(xiàn)照射、氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬外,還包括皮膚屏障受損、炎癥反應(yīng)和血管改變。有研究發(fā)現(xiàn)紫外線(xiàn)照射可以影響人體皮膚的脂質(zhì)合成［6］、誘發(fā)炎癥及促進(jìn)氧自由基生成,可導(dǎo)致經(jīng)皮水分丟失增加［7］,而適當(dāng)脂質(zhì)和含水量是維持皮膚屏障功能的重要組成,皮膚屏障受損,進(jìn)一步導(dǎo)致黑素生成增加。炎癥和血管改變是另一個(gè)不容忽視的問(wèn)題,有學(xué)者在黃褐斑皮損中發(fā)現(xiàn)包括淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等眾多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、也發(fā)現(xiàn)炎癥因子白細(xì)胞介素-17(IL-17)與環(huán)氧化酶-2(COX-2)持續(xù)存在以及血管生成增生和擴(kuò)張［8］,都說(shuō)明炎癥和血管因素在黃褐斑的發(fā)生發(fā)發(fā)展中起著重要作用。所以在臨床治療中,有關(guān)炎癥的改善、血管增生和擴(kuò)張的抑制以及皮膚屏障的修復(fù)成為了黃褐斑治療的重要策略,本研究也是致力于在以上幾方面對(duì)黃褐斑的治療進(jìn)行探索。

透明質(zhì)酸是一種人體內(nèi)天然存在的粘多糖類(lèi)聚合物,目前發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促進(jìn)組織再生、抗衰老等作用,已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)美等領(lǐng)域。透明質(zhì)酸作為人體皮膚中天然保濕因子,可以吸收自身重量500～1000 倍的水分,作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分,在維持皮膚水合、組織代謝、結(jié)構(gòu)功能以及角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和遷移等方面發(fā)揮著積極作用［9］。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸可以通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成相關(guān)酶的產(chǎn)生而減少氧自由基的生成或清除氧自由基,減少或防止其對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷［10］,進(jìn)而促進(jìn)皮膚屏障的修復(fù)。除此之外,透明質(zhì)酸可以減輕炎癥反應(yīng),降低吞噬細(xì)胞的吞噬作用［11］,這有利于黃褐斑皮損區(qū)炎癥的改善。

氨甲環(huán)酸是一種經(jīng)典的抗纖溶藥物,由日本學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)了其對(duì)黃褐斑的治療作用,近年來(lái)對(duì)其作用機(jī)制的研究日漸增多。黑色素合成代謝中,酪氨酸酶是其催化酪氨酸生成黑色素過(guò)程的限速酶,氨甲環(huán)酸因其與酪氨酸結(jié)構(gòu)相似,可競(jìng)爭(zhēng)性的與酪氨酸酶結(jié)合,從而干擾了黑色素合成過(guò)程,使黑色素合成減少［12］。角質(zhì)形成細(xì)胞中的花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列腺素可以促進(jìn)黑素合成以及黑素細(xì)胞刺激激素的生成,而花生四烯酸會(huì)隨著纖溶酶的增加而增加,氨甲環(huán)酸可阻止纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化,從而減少黑素合成［13］。

另外,氨甲環(huán)酸可以通過(guò)抑制黑素生成相關(guān)蛋白的表達(dá)以及黑素細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3(VEGFR3)的激活,進(jìn)而降低酪氨酸酶活性,抑制黑素合成［14］；在體外研究中,氨甲環(huán)酸可通過(guò)激活黑素細(xì)胞的自噬作用抑制黑素細(xì)胞的生成［15］,進(jìn)而減少黑色素合成。在抗炎和抑制血管生成方面,氨甲環(huán)酸可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)和內(nèi)皮素-1 的表達(dá),進(jìn)而抑制皮膚血管的生成［16］。

綜上所述,透明質(zhì)酸和氨甲環(huán)酸主要通過(guò)減輕炎癥,抑制血管生成以及修復(fù)皮膚屏障、干擾色素合成等作用達(dá)到治療黃褐斑的目的。目前氨甲環(huán)酸給藥途徑多樣,包括口服、靜脈、真皮內(nèi)注射以及外用,鑒于口服和靜脈給藥可能出現(xiàn)胃腸不適、月經(jīng)減少等不良反應(yīng)以及血栓形成、依從性差等問(wèn)題,常常導(dǎo)致其不容易被患者接受。由于氨甲環(huán)酸親水疏脂的特性,使其不容易被表皮所吸收,需要借助透皮給藥技術(shù)方可達(dá)到較為理想的效果。真皮內(nèi)注射是較為理想的方式,直接給藥到皮損病變區(qū),既避免了系統(tǒng)內(nèi)用可能導(dǎo)致的不良反應(yīng),又增加了局部藥物的濃度和用量,也增加了患者的依從性。本研究即采用了真皮內(nèi)注射的給藥方式,并聯(lián)合透明質(zhì)酸治療后黃褐斑皮損得到輕度改善,不良反應(yīng)少,患者較為滿(mǎn)意。