經皮左心耳封堵術后短期口服抗凝治療與抗血小板治療比較的Meta 分析

楊婧，耿雪，尹磊，尤玲，張光明，謝瑞芹

預防腦卒中是非瓣膜性心房顫動患者管理的核心部分[1]，長期口服抗凝治療是常規治療手段，但許多患者存在抗凝治療的絕對或相對禁忌證，目前經皮左心耳封堵術已成為預防腦卒中的一種替代治療策略[2-3]。對于經皮左心耳封堵術后患者，研究推薦至少口服抗凝治療45 d，以預防器械表面血栓形成[4-5]。美國FDA 建議，左心耳封堵術后患者應用華法林和阿司匹林45 d 后，繼續服用阿司匹林和氯吡格雷6 個月，這與PROTECT-AF 研究和PREVAIL 研究中使用的方案一致[4,6]。

然而，有些問題可能阻礙了FDA 這種抗栓策略的廣泛采納。首先，經皮左心耳封堵術主要用于有口服抗凝禁忌證或高出血風險的患者，用這種策略可能有較高的出血風險。其次，短期口服抗凝治療的依據主要來源于Watchman 封堵器相關研究，可能并不適用于其他封堵器。在真實世界中，經皮左心耳封堵術后抗血小板治療得到了廣泛應用。歐洲心律協會（EHRA）/歐洲經皮心血管介入學會（EAPCI）經皮左心耳封堵專家共識建議，有口服抗凝禁忌證的患者術后應接受1～6 個月的雙聯抗血小板治療[7]。近期一項傾向性匹配研究顯示，與口服抗凝治療相比，抗血小板治療更易發生器械相關血栓，而兩種策略的栓塞事件及大出血風險相似[8]。但EWOLUTION 注冊研究顯示，抗血小板治療是安全、有效的[9-10]。且有些研究表明，經皮左心耳封堵術后短期雙聯抗血小板治療的器械相關血栓發生率較低[11-12]。

本研究旨在通過系統回顧和Meta 分析，比較經皮左心耳封堵術后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的器械相關血栓、腦卒中、大出血發生風險，以期為經皮左心耳封堵術后抗栓治療策略的制定提供參考信息。

1 資料與方法

文獻檢索策略：檢索2002 年1 月至2021 年11月PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網數據庫中符合以下納入標準的研究：（1）研究對象為接受經皮左心耳封堵術的非瓣膜性心房顫動患者；（2）研究類型為前瞻性或回顧性研究；（3）經皮左心耳封堵術后短期內接受不同的抗栓治療方案，包括口服抗凝治療或抗血小板治療；（4）評估不同抗栓治療策略的安全性和療效。排除標準：（1）＜10 例受試者的研究；（2）數據缺失的研究；（3）病例報告、綜述、指南、細胞和動物研究。為避免發表偏倚，同一隊列的亞研究也被排除。對于來自同一個研究人群的多篇文獻，采用最具包容性的文獻數據。中文關鍵詞：左心耳封堵、抗凝治療、抗血小板治療；英文關鍵詞：LAAC、LAAO、left atrial appendage occlusion、left atrial appendage closure、anticoagulants、antiplatelets。

資料提取和質量評價：由兩位獨立的評價員選擇研究，應用導向性表格獨立錄入研究相關數據：（1）一般資料，包括研究題目、第一作者、發表的刊物名稱、發表時間、語種、樣本量、經皮左心耳封堵術后口服抗凝治療或抗血小板治療等；（2）研究特征，包括觀察對象、研究方法、干預措施及質量控制；（3）結果測量，包括腦卒中、大出血、器械相關血栓。當兩位評價員錄入的結果不一致時，通過相互討論解決，如仍有不同意見，則咨詢第三位評價員。采用Jadad 量表對納入的隨機對照研究進行質量評價，4 分以上的研究被認為是高質量研究；采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入的觀察性研究進行質量評價，5 分以上的研究視為高質量研究。質量評價工具用于評價文獻的質量，但并不能決定文獻納入與否[13]。

統計學方法：采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行統計分析。納入本研究的測量指標均為計數資料，故使用OR 為結果分析的統計量。采用I2檢驗評估各研究的異質性，如I2＞50%，認為該研究具有顯著的異質性，則采用隨機效應模型進行分析；若各研究無明顯異質性，則采用固定效應模型合并分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征（表1）

表1 納入研究的基本特征

初步檢索出文獻1 478 篇，經閱讀題目和摘要剔除重復或不符合納入標準的文獻后，剩余82 篇；進一步除外綜述、個案及不相關文獻以及數據缺失、受試者不足10 例的文獻后，剩余17 篇；閱讀全文后，最終納入15 項研究，其中隨機對照研究1 項，觀察性研究14 項（包括10 項前瞻性隊列研究和4 項回顧性研究），共包括5 500 例患者，其中3 215 例接受抗血小板治療，2 285 例接受口服抗凝治療。

2.2 經皮左心耳封堵術后短期口服抗凝治療和抗血小板治療對臨床結局的影響比較

器械相關血栓：共14 項研究[8,10-12,14-18,20-24]（共5 404 例患者）報告了器械相關血栓發生率，其中2 224 例患者接受口服抗凝治療，3 180 例接受抗血小板治療。異質性檢驗顯示，各研究無明顯異質性（I2=44%，P=0.04），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，經皮左心耳封堵術后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在器械相關血栓發生風險方面的差異無統計學意義（OR=1.34，95%CI：0.91～1.97，P=0.14），見圖1。

圖1 經皮左心耳封堵術后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的器械相關血栓發生風險比較森林圖

腦卒中：共12 項研究[8,10,14-15,17-24]（共4 823 例患者）報告了腦卒中發生率，其中2 100 例患者接受口服抗凝治療，2 723 例接受抗血小板治療。異質性檢驗顯示，各研究無明顯異質性（I2=0%，P=0.78），采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，經皮左心耳封堵術后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在腦卒中發生風險方面的差異無統計學意義（OR=1.27，95%CI：0.75～2.16，P=0.36），見圖2。

圖2 經皮左心耳封堵術后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的腦卒中發生風險比較森林圖

大出血：共11 項研究[8,10,14-18,20-22,24]（共4 794 例患者）報告了大出血發生率，其中1 993 例患者接受口服抗凝治療，2 801 例接受抗血小板治療。異質性檢驗顯示，各研究無明顯異質性（I2=0%，P=0.87），采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，經皮左心耳封堵術后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在大出血發生風險方面的差異無統計學意義（OR=1.26，95%CI：0.92～1.74，P=0.15），見圖3。

圖3 經皮左心耳封堵術后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的大出血發生風險比較森林圖

2.3 經皮左心耳封堵術后短期口服抗凝治療和雙聯抗血小板治療對臨床結局的影響比較

鑒于目前雙聯抗血小板治療已成為左心耳封堵術后有口服抗凝禁忌患者的首選策略，本研究在二次分析中排除接受單聯抗血小板治療的患者（n=598）后，進一步比較了經皮左心耳封堵術后雙聯抗血小板治療（n=2 617）與口服抗凝治療（n=2 189）的有效性及安全性。

Meta 分析結果顯示，經皮左心耳封堵術后，與口服抗凝治療相比，雙聯抗血小板治療在器械相關血栓（OR=1.15，95%CI：0.52～2.54，P=0.73）、腦卒中（OR=1.26，95%CI：0.65～2.46，P=0.49）以及大出血（OR=1.42，95%CI：0.92～2.17，P=0.11）發生風險方面的差異均無統計學意義。

2.4 敏感性分析

通過固定效應模型和隨機效應模型分析比較的方法進行敏感性分析，結果顯示，固定效應模型與隨機效應模型的分析結果相似（表2），提示本研究Meta 分析的結果具有較好的穩定性。

表2 固定效應模型與隨機效應模型分析比較結果

通過每次去除1 項研究逐一進行分析，結果顯示，經皮左心耳封堵術后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在器械相關血栓、腦卒中、大出血發生風險方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

3 討論

本Meta 分析的主要發現是，經皮左心耳封堵術后接受短期口服抗凝治療和抗血小板治療的患者中，器械相關血栓、腦卒中及大出血的發生風險相似。

左心耳封堵術與凝血系統顯著激活相關。研究顯示，左心耳封堵術后凝血酶原片段1+2 和凝血酶-抗凝血酶Ⅲ增加，但血小板并沒有被明顯激活[25]。近期研究表明，與抗血小板治療相比，口服抗凝治療可明顯抑制左心耳封堵術后凝血系統的激活[14,17]。在犬模型中開展的一項臨床前研究表明，經皮左心耳封堵術后28 d 時，封堵器表面可檢測到纖維蛋白血栓[26]。上述生物學和組織學研究結果均表明，與抗血小板治療相比，口服抗凝治療可能在降低經皮左心耳封堵術后血栓形成風險方面更有優勢，一些臨床研究結果也支持上述結論。S?ndergaard 等[8]的研究結果顯示，左心耳封堵術后，短期華法林治療與抗血小板治療相比，器械相關血栓發生率較低（1.4% vs.3.1%，P=0.018）。然而，來自真實世界的EWOLUTION 注冊研究顯示，抗血小板治療也是安全而有效的，在不同抗栓治療策略下器械相關血栓的發生率并無顯著差異[9-10]。有些學者認為，在S?ndergaard 等[8]的研究中，抗血小板治療的高器械相關血栓發生率可能與部分患者接受單聯抗血小板治療相關[27]。有研究提示，在經皮左心耳封堵術后早期，單聯抗血小板治療可能不足以預防血栓栓塞并發癥的發生[28]。一項法國回顧性研究表明，經皮左心耳封堵術后單聯抗血小板治療可能是一種較差的方案；而多變量分析顯示，經皮左心耳封堵術后接受雙聯抗血小板治療與器械相關血栓發生風險較低有關[12]。在一項單中心前瞻性隊列研究中，術后雙聯抗血小板治療的應用也得到了令人滿意的結果：出院時雙聯抗血小板治療的器械相關血栓發生率明顯低于口服抗凝治療（1.7% vs.15.8%，P=0.042）[11]。不同的研究結果可能與研究人群以及成像方法不同有關。并且，不同類型封堵器的內皮化過程及血栓形成特征也不盡相同[26]。本Meta 分析結果顯示，經皮左心耳封堵術后短期抗血小板治療和口服抗凝治療在器械相關血栓發生風險方面的差異無統計學意義。進一步的分析顯示，雙聯抗血小板治療與口服抗凝治療在預防器械相關血栓方面的有效性也相似。

有研究顯示，器械表面血栓的存在與較高的腦卒中發生率相關[29-31]，是術后隨訪期間缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作的獨立預測因素[12]。因此，本研究進一步比較了左心耳封堵術后不同抗栓策略下的腦卒中發生風險。結果顯示，抗血小板治療和口服抗凝治療在腦卒中發生風險方面也相似。考慮到氯吡格雷抵抗的問題[32]，以及一些研究報告雙聯抗血小板治療不足以預防血栓形成的證據[33]，有些學者并不推薦經皮左心耳封堵術后首選雙聯抗血小板治療[12]。綜合目前的證據來看，對于有嚴格口服抗凝禁忌證的患者，術后短期抗血小板治療對于預防器械相關血栓和腦卒中是有效的。

鑒于接受經皮左心耳封堵術治療的大多數患者有較高的出血風險，因此，封堵術后的抗栓治療方案在預防器械相關血栓的同時，應盡可能降低出血風險。本Meta 分析結果顯示，盡管部分患者存在抗凝禁忌，接受口服抗凝治療的患者出血風險高，但術后抗血小板治療在降低出血風險方面并無明顯優勢，雙聯抗血小板治療與口服抗凝治療的出血風險也相似。以上結果表明，抗血小板治療對于出血風險高的心房顫動患者是一種安全、可行的選擇，但仍然存在出血風險。平衡血栓形成與出血風險是確定這類患者的最佳抗栓治療策略的關鍵。研究顯示，經皮左心耳封堵術后的出血風險與雙聯抗血小板治療相關，圍術期如果由雙聯抗血小板治療改為單聯抗血小板治療，出血風險會明顯降低[9]。因此，縮短雙聯抗血小板治療的療程可能是高出血風險患者降低出血風險的一種策略。目前并沒有研究證明經皮左心耳封堵術后雙聯抗血小板治療的最佳療程及藥物選擇，這需要進一步探索。

目前仍不能確定經皮左心耳封堵術后的最佳抗栓治療方案以及療程，大多數證據來自于觀察性研究或小樣本臨床隨機研究。因此，需要在更大規模的經皮左心耳封堵術后隊列中評估抗血小板治療的有效性及安全性。目前正在進行的ANDES隨機研究比較左心耳封堵術后口服抗凝治療和雙聯抗血小板治療在預防器械相關血栓方面的優劣（NCT03568890）。正在進行的ADALA 研究也是一項隨機對照研究，主要評估左心耳封堵術后新型口服抗凝藥與雙聯抗血小板治療的有效性及安全性[34]。這些大規模隨機研究的結果將有助于確定經皮左心耳封堵術后的最佳抗栓治療策略。

本研究存在局限性。首先，納入本Meta 分析的研究大部分為觀察性研究，因此終點的確定和分類可能會根據各研究的定義而有所不同；其次，本Meta 分析納入的封堵器類型包括塞式封堵器及盤式封堵器，但并沒有根據封堵器類型進一步進行亞組分析；最后，由于只有小部分患者在經皮左心耳封堵術后接受單聯抗血小板治療，因此無法進行有意義的亞組分析來比較單聯抗血小板治療與口服抗凝治療的有效性及安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突