低氧誘導因子1α在消化道腫瘤中作用的研究進展

朱梓維，楊彪

（1. 沈陽醫學院2018級臨床醫學專業本科生，遼寧 沈陽 110034；2. 沈陽醫學院基礎醫學院病原生物學教研室）

氧是哺乳動物進行新陳代謝等正常生理功能時所必需的物質，在細胞能量產生過程中及許多酶的輔助因子和底物反應中至關重要［1］。細胞內的總氧分壓小于40 mmHg 時，細胞即為低氧狀態［2］。在腫瘤微環境中，由于血液供應不足，不能在常氧狀態下支持腫瘤細胞的快速生長，因此低氧狀態在腫瘤發展進程中是一直存在的現象，同時，在癌癥的休眠、代謝及發生發展中，缺氧環境的作用也不容忽視。腫瘤的發生與生長與多種機制有關，如糖酵解的代謝、血管生成及其他生物學作用，而在缺氧環境中產生的低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）則對這些機制的相應基因表達進行調控［3］。本文就HIF-1α在消化道腫瘤發生、發展中作用的研究進展進行綜述。

1 HIF-1可以誘導腫瘤發生過程中相關因子的表達

在腫瘤發生過程中，腫瘤細胞會進行細胞外基質重構、血管生成、細胞遷移、上皮-間質轉化（EMT）、耐藥性的形成及腫瘤干細胞的篩選與維持［4］，而實現這些功能的前提是上調表達轉錄因子HIF-1。大量的研究證明，在腫瘤細胞內的低氧環境，HIF-1可以調節多種基因表達，而這些被調控的基因在多種腫瘤的發生發展中起著重要的調控作用［5-8］。

1.1 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） VEGF 是一種具有高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管通透性增加、血管內皮細胞遷移、增殖等作用，在大多數腫瘤中高度表達，且與腫瘤的浸潤、轉移、復發相關［9］。VEGF可以通過動員缺氧部位的血管細胞、促進血管生成細胞進入循環［10］，在機體的血管生成與重塑中有著重要意義［11］。缺氧部位因為新生的血管而增加了血供，使缺氧有所緩解，不過這也間接促進了腫瘤的發展［12］。路璐等［13］對HIF-1α和VEGF的表達對非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）術后的臨床和預后等進行研究，發現HIF-1α 和VEGF 雙陽性表達與TNM分期及5年生存率顯著相關，同時也進一步驗證了在NSCLC中，在缺氧環境下，HIF-1α可以誘導VEGF 的表達，其在腫瘤的發生、發展中有著重要意義。

1.2 促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO） 組織缺氧時會刺激腎臟產生EPO，是紅細胞產生的主要激活物［14］。當機體發生貧血或局部組織缺氧時，HIF-1α 會結合EPO 的缺氧反應元件，增加EPO 基因的轉錄［15］，使血紅蛋白的表達增加，從而改善低氧環境［16］。這一機制改善了腫瘤的缺氧微環境，利于其發展與遷移。另外，有研究發現，HIF家族成員也是缺氧反應途徑的負向調節激活物，可以直接調節EPO的表達［17］。

1.3 葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，Glut1） Glut1 是葡萄糖溶質載體2A 家族的一員，負責細胞內葡萄糖轉運及代謝的調控。研究發現腫瘤細胞即使在有氧條件下也會采取糖酵解的方式供能，通過此途徑獲得少量ATP，因此腫瘤細胞需要通過高表達Glut1來加速糖代謝過程，為自身的相關生命活動提供足夠的能量。HIF-1α 的高表達促進Glut1在腫瘤細胞中的表達增強，使得腫瘤細胞的代謝加速，從而為腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移等多種活動提供了足夠的ATP［18］。Yan等［19］通過實驗發現，胃癌細胞增殖的速度以及葡萄糖利用率的提高與HIF-1α和Glut1的表達程度有關。也有證據表明，Glut1的表達程度與胃癌的預后有關［20-21］。因此Glut1的表達程度在腫瘤的發生發展中起著重要作用。

1.4 糖酵解相關酶 HIF-1α 在糖酵解的調節過程中起著必不可少的作用［22］。在腫瘤細胞內，代謝水平降低，即使在氧氣充足的環境中，也會傾向于無氧糖酵解途徑，這種代謝途徑的改變使檸檬酸鹽的生成減少，從而削弱了乙酰輔酶A 的合成，在脂肪代謝中，HIF-1 通過PGC-1β 途徑抑制中鏈和長鏈酰基輔酶A 脫氫酶，從而抑制脂肪酸β-氧化，進而減少乙酰輔酶A 的生成［23］。這些過程，有助于維持蛋白質的脫乙酰化，因此更加利于無氧糖酵解途徑，促進了腫瘤增殖［24］。此外，HIF-1α 提高了丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）的表達，使丙酮酸脫氫酶失活，通過抑制丙酮酸向乙酰輔酶A 的轉化過程來促進無氧糖酵解［25］。同時研究發現，Warburg 效應還會提高細胞內pH 值，使其趨向堿性，這有利于腫瘤細胞的無氧糖酵解，加速細胞的增殖；也可增加細胞對于缺氧、凋亡等過程的抵抗力［26］。因此，HIF-1 通過調節細胞的糖酵解相關酶的表達，促進糖酵解，從而對腫瘤細胞的增殖和侵襲產生影響。

2 HIF-1α與消化系統腫瘤

2.1 胃癌 胃癌的患病率持續增高，對胃癌的治療方法也在不斷深入。研究發現，ATP 酶ATAD2在胃癌中過表達，且其表達程度與HIF-1α 的水平密切相關［27］。研究表明，在低氧環境中，HIF-1α通過與ATAD2 的啟動子結合，調控其表達水平，過表達ATAD2則有利于胃癌的增殖和侵襲［27］。曹輝瓊等［28］通過比較正常黏膜組織與胃癌組織中HIF-1α 與VEGF 水平，發現兩者表達呈正相關，促進胃癌組織中的血管生成，加速腫瘤進展。Ding等［29］研究發現，HIF-1α水平升高會上調趨化因子受體4（CXCR4）的表達，HIF-1α/CXCR4 信號通路介導的膠原三股螺旋重復蛋白1（CTHRC1）會促進細胞的生長與遷移。因此在胃癌中，HIF-1α 的表達與胃癌細胞的遷移和侵襲密切相關。

2.2 肝細胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC） 近年來，HCC 的發病率和死亡率不斷增加，對人類的健康造成了很大的威脅。與缺氧有關的EMT是腫瘤進展的關鍵因素。Zhang 等［30］進行了缺氧對EMT 的誘導以及腫瘤細胞遷移和侵襲能力影響的研究，發現在HCC 細胞中HIF-1α 的表達水平升高，而低氧穩定的HIF-1α會促進HCC細胞中蝸牛家族轉錄抑制因子1（SNAI1）的表達，繼而促進EMT，增強HCC 細胞的遷移和侵襲能力。Huang等［31］對HCC 組織中的HIF-1α 和COX-2 蛋白表達進行研究，當缺氧微環境加劇，導致HCC 中的HIF-1α蛋白高表達，而HIF-1α會繼續促使HCC細胞中的環氧化酶2（COX-2）蛋白高水平表達并促進EMT進程，從而適應組織內的缺氧微環境，這會增強HCC 的侵襲和轉移能力，可能會不利于HCC 患者的預后。Wang 等［32］的研究顯示，賴氨酸氧化酶-2（LOXL2）作為催化細胞外基質中膠原蛋白和彈性蛋白共價交聯的物質，是HIF-1α 在促進EMT途徑中所必需的中介，而EMT途徑的增加會導致HCC 侵襲與遷移功能的促進，這不利于HCC 患者的預后。因此在HCC 中，HIF-1α 對于HCC的疾病進展以及預后都起到了重要的作用。

2.3 胰腺癌 胰腺癌是一種預后極差的癌癥，預后差與其本身的生物學特性以及對放化療的抗性是密切相關的。腫瘤缺氧微環境中，HIF-1α 的高水平表達對腫瘤的形成起到重要作用。李暉等［33］對HIF-1α 在胰腺癌組織中的表達情況進行了研究，結果表明HIF-1α 在胰腺癌組織中的表達水平要比正常的胰腺組織高，其在激素的生物合成，VEGF的正向調節，缺氧的應答，以及調節腫瘤發展的通路中起重要作用。

在胰腺癌組織的生長過程中，鈣離子起著非常重要作用，而基質相互作用蛋白分子1（STIM1）是一種鈣離子傳感器，可以調控多種鈣離子通道的關鍵分子，從而在腫瘤的發展、侵襲、轉移中發揮關鍵性作用。胡金萌［34］研究發現，HIF-1α 與STIM1 表達呈正相關，STIM1 在分化較差的腫瘤組織中，呈現明顯的高水平表達，且通過了一系列體外實驗證實HIF-1α 調控STIM1高水平表達會增強胰腺癌的侵襲和轉移能力，對患者的預后不良影響較大。

徐陽［35］通過實驗發現，胰腺癌細胞中的缺氧微環境使HIF-1α 的表達水平升高，在其調控作用下小鼠雙尾C蛋白（BICC1）在胰腺癌組織中的表達水平也升高，進而引起E 盒結合鋅指蛋白1（ZEB1）的表達增加，其在胰腺癌細胞形態、功能的維持中發揮重要作用，而ZEB1也是目前已知的對腫瘤轉移影響較大的因子，因此，HIF-1α 通過調控BICC1 來增強了腫瘤細胞的侵襲和轉移能力，不利于胰腺癌患者的預后。

2.4 結直腸癌 近年來，隨著人們生活習慣及飲食結構的改變，我國結直腸癌的發病率和死亡率不斷增加，該病在早期往往沒有典型癥狀，患者不易察覺，一旦發現基本已經是中晚期，而惡性腫瘤的重要特征就是缺氧微環境，在缺氧環境下HIF-1α 起到了重要的作用，與腫瘤的生長情況以及侵襲能力密切相關。

劉文等［36］探究了HIF-1α與結直腸癌侵襲轉移的關系，結果表明在低氧狀態下HIF-1α 轉錄活性明顯增高，其可能通過結合并激活轉錄因子Ncoa1來調控CXCR4的表達，進而增加結直腸癌細胞侵襲以及遷移的能力。王立春等［37］進行了結直腸癌中VEGF 的影響因素的研究，結果顯示結直腸癌中的VEGF 表達與HIF-1α 的高表達有關，且會對患者不良的預后表現產生一定的影響。

谷氨酰胺代謝是是腫瘤代謝重編程中必不可少的過程，在腫瘤細胞中谷氨酰胺代謝非常活躍，谷氨酰胺酶1（GLUS1）是調節其代謝的限速酶，因此袁媛［38］通過檢測GLUS1 和HIF-1α 在結直腸癌組織以及正常組織中的表達情況，分析二者與腫瘤發展的關系，結果發現在人的結直腸癌組織中GLUS1和HIF-1α的表達均顯著高于癌旁腸黏膜組織，并且兩者的表達在腫瘤組織中呈正相關，二者的高表達與淋巴結的轉移以及結直腸癌腫瘤的TNM分期相關，這可能提示GLUS1 和HIF-1α 在結直腸癌的進展中有一定的協同作用，可能會對腫瘤細胞的發展分化及侵襲有促進作用，不利于患者的預后。因此，HIF-1α 在結直腸癌中參與了多種腫瘤相關途徑的調節，促進了腫瘤的發生發展以及侵襲遷移過程，導致了患者的不良預后。

3 小結與展望

流行病學研究顯示，在全球惡性腫瘤的發病率中，胃癌、肝癌、胰腺癌和結直腸癌的發病率和死亡率都位于前列，嚴重地危害著人們的生命健康。在這些腫瘤的發生發展中，由于缺氧微環境的存在，直接導致了HIF-1α 的過表達。因此，HIF-1α 的表達水平可以作為消化道腫瘤早期檢測以及預后檢查的一項重要指標。另一方面，HIF-1α的高水平表達會調控其下游的靶基因表達，實現腫瘤的代謝方式以及相關功能基因的重編程，從而增加腫瘤侵襲和遷移的能力。因此，對HIF-1α的研究有可能會為消化道腫瘤的治療手段帶來新的前景。