經顱磁刺激在神經康復中的應用

許嘉月 蔡桂元 蘭 月

廣州市第一人民醫院康復醫學科，華南理工大學附屬第二醫院(廣州510180)

近年來，經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)作為一種安全、無創的神經調控新技術，正逐漸廣泛地應用于神經康復治療中。TMS是利用時變的脈沖磁場作用于中樞神經系統，在大腦內誘發感應電場，改變皮質神經細胞膜電位，進而引起相應生理生化反應的一種神經調控技術。由于可以激活皮質脊髓運動通路，TMS可用于神經系統的多種功能評估和治療。1982年Polson[1]等人提出了周圍神經的磁刺激，初步證明了對神經干進行磁刺激的安全性和可行性。在此基礎上，Baker[2]等人創造了經顱磁刺激的操作方法，在大腦皮層使用的磁刺激重復頻率比周圍神經磁刺激更高，刺激強度更強。本文對TMS在神經康復中的應用進行綜述，認為其具有良好的應用前景，但是更明確的作用機理和更安全高效的治療方法仍有待進一步研究探索。

1 TMS的作用機制

目前用于臨床治療和研究的經顱磁刺激類型主要有以下幾種：重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)、Theta 爆發式經顱磁刺激(theta burst stimulation, TBS)和成對關聯磁刺激(paired associative stimulation, PAS)，每種刺激模式的作用機制各不相同。

1.1 rTMS

rTMS在特定腦區重復進行強度不變的連續刺激，無衰減地傳遞到大腦表面，產生一個能引起表淺軸突去極化的電場，從而激活皮質，引起神經細胞膜去極化而產生動作電位[3-4]。rTMS的療效受刺激頻率、強度、脈沖數等刺激參數和刺激部位的影響[5]，研究表明，高頻(high-frequency, HF) rTMS可增加皮質興奮性，而低頻(low-frequency, LF)rTMS降低皮質興奮性[6-7]。丁千[8]等人研究指出rTMS可誘發神經的可塑性變化從而發揮對神經系統疾病的調節作用。

1.2 TBS

TBS在 rTMS 基礎上加上簇狀節律式刺激，其刺激強度相對更低，而且刺激時間相對較短。已有研究表明TBS對大腦活動的影響與rTMS相似，與rTMS相比，TBS的主要優勢在于其能顯著縮短刺激時間。傳統的rTMS過程一般需要20～45分鐘，而TBS則只需要1～3分鐘的刺激時間[9]。TBS包括間歇性 TBS(intermittent theta burst stimulation, iTBS)和連續性TBS(continuous theta burst stimulation, cTBS)。iTBS可引起大腦皮層興奮性長時程電位增強(long term potentiation, LTP)，cTBS則引起大腦皮層興奮性長時程抑制(long-term depression, LTD)。iTBS增強皮質興奮性持續20分鐘左右，而cTBS300或600次總脈沖(20 s或40 s持續時間)，可抑制20或60分鐘[10]。

1.3 PAS

PAS則是把中樞 TMS 與外周神經電刺激按照一定時間間隔結合起來，成對激活大腦皮質運動區，常應用于在脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)等神經損傷患者中。PAS基于結合LTP和LTD的原理，人工誘導突觸前和突觸后神經元在時間上相關聯的激活[11]。

2 TMS在腦卒中后康復中的應用

2.1 在腦卒中后運動障礙中的應用

運動障礙是卒中后常見功能障礙[12]，這給患者的日常生活帶來諸多不便。基于半球間競爭抑制理論[13]，目前臨床上常用高頻rTMS提高患側半球的興奮性，或者使用低頻rTMS降低健側大腦半球的興奮性，重建半球間平衡以促進運動功能的恢復。Long[14]等人將62例患者隨機分為3組:①低頻rTMS組(健側半球1 Hz rTMS)；②低頻-高頻 rTMS組(健側半球1 Hz rTMS，患側半球10 Hz rTMS)；③假刺激組。使用Fugl-Meyer運動功能評估和Wolf運動功能測試對上肢運動功能進行評估。結果顯示聯合使用低頻和高頻rTMS比單側使用低頻rTMS更有利于上肢運動改善。

此外，Niimi[15]提出在睡眠中應用rTMS可能增強神經可塑性，將腦卒中患者分為睡眠組和清醒組并對2組進行rTMS干預，發現睡眠期間進行rTMS可能更有利于改善卒中患者的上肢運動功能。由于實驗方案、刺激參數、評估手段等高度不均一性，同時目前大部分關于TMS對運動障礙影響的研究樣本量小，不同研究均存在不確定性，也不能排除患者自身潛在調節因素的影響，所以未來應進一步探索療效肯定的TMS治療方案。

2.2 在腦卒中后認知障礙中的應用

卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是指在腦血管事件后出現并持續存在6個月以上的以認知損害為主要特征的臨床綜合征，以記憶功能受損、注意力減弱、視覺空間功能障礙、執行功能障礙和失語癥等為臨床表現。我國腦卒中后認知功能障礙的發生率高達80.97%[16]，其發病機制較復雜，目前大多研究認為與卒中部位的大腦結構損害、腦血管事件后炎癥反應[17]、大腦分子結構變化、遺傳等因素相關[18]。蘭月等通過研究發現rTMS對卒中后記憶能力、語言能力、執行功能[19]、平衡功能[20]和視覺空間能力等認知功能障礙有理想療效[21-22]。徐光青等[23-24]采用rTMS刺激右側前額葉背外側區(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)和后頂葉皮質并進行注意網絡測試發現在視覺空間注意中定向功能的關鍵是右側后頂葉，執行功能的關鍵是右側前額葉。Kim[25]將亞急性期腦卒中患者分為2組，對實驗組大腦左側DLPFC進行高頻rTMS(20 Hz)，對照組不進行任何TMS, 一個月后隨訪時評估患者的認知能力、情緒、語言和日常生活活動，發現高頻rTMS對左側半球病變患者認知功能及情緒恢復均有積極作用。

Yin[26]對34名PSCI患者開展隨機對照試驗探究rTMS對PSCI患者認知障礙改善的潛在神經相關性。該研究采用低頻波幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)和功能連接(functional connectivity, FC)分析方法，測量靜息狀態下的腦活動和功能連接的關系。結果顯示相比于沒有接受rTMS治療的患者，rTMS可改善PSCI患者的認知功能和日常生活活動，認知功能改善與左側前額葉皮層的ALFF增加、右側前額葉皮層和右側腹側前扣帶皮層的FC增加有關。Li[27]等人研究發現低頻rTMS刺激對命名的療效肯定，但對重述和理解能力的療效不明顯。Bucur和Papagno[28]通過研究證實了rTMS對卒中后語言障礙的治療具有長期的明顯效果，但仍存在一定的安全風險，未來的挑戰是收集更確切的TMS療效和安全性的證據。

2.3 在腦卒中后吞咽障礙中的應用

吞咽障礙是腦卒中后并發的一種嚴重臨床綜合征，發生率大約是40%～70%，吞咽障礙會導致脫水、營養不良、肺炎和誤吸的風險增加，吸入性肺炎就是卒中后吞咽障礙患者重要死因之一[29]。rTMS可改變單側大腦半球卒中后吞咽相關皮質的興奮性，有助于促進吞咽功能的恢復。為探究TBS對吞咽障礙的療效，魏新華團隊[30]在健康受試者舌骨上肌運動皮層進行不同的TBS方案后，確定腦網絡的度中心性(degree centrality, DC)改變。所有受試者在TBS刺激前后均進行靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)掃描。結果表明，cTBS主要導致同側DC增加，iTBS能夠促進吞咽運動皮層的興奮性，增強包括雙側感覺運動網絡在內的大腦多個區域的連通性，在吞咽障礙的治療中可能有很大潛力。林拓[29]等人以舌骨上肌群運動誘發電位為評估指標和阮秀杭[31]等人以局部一致性為評估指標，發現TBS可以有效調節舌骨上肌群運動皮質興奮性，iTBS可以逆轉cTBS對對側舌骨上肌群運動皮質興奮性的抑制作用，使雙側舌骨上肌群運動皮質恢復平衡狀態。為TBS用于吞咽障礙的治療提供了重要理論依據。

經瑩華[32]等人研究發現在吞咽的動作觀察(action observation, AO)和動作執行(action execution, AE)中，左側輔助運動區(BA6)和左側顳中回(BA21)的鏡像神經元均被激活。AO激活了健康受試者的鏡像神經元和吞咽網絡，證明了AO在吞咽困難治療中的潛在價值。

3 TMS在脊髓損傷的應用

脊髓損傷患者的康復訓練主要是利用殘存神經網絡促進功能恢復，Jo和Perez[33]等人假設運動結合脊髓突觸的TMS可進一步促進功能恢復。實驗將25例慢性不完全性頸、胸、腰椎脊髓損傷患者隨機分為10個運動階段，并結合配對的皮質脊髓運動神經元刺激(paired corticospinal-motor neuronal stimulation, PCMS)或假PCMS。TMS引起的皮質脊髓反應的幅度和目標肌肉最大自主收縮的幅度在PCMS聯合或不聯合運動后增加了40%～50%，而在假PCMS聯合運動后卻沒有增加，研究結果表明，對脊髓突觸的定向TMS可能是促進不同程度癱瘓和脊髓損傷的運動恢復的有效策略。

有研究報道，約有80%SCI患者會伴隨神經病理性疼痛，Nardone[34]等以高頻rTMS刺激皮質運動前區及DLPFC發現rTMS較假rTMS刺激更有利于改善脊髓損傷后的疼痛。Yilmaz[35]等人通過對患者進行rTMS刺激和假rTMS來研究TMS對SCI患者頑固性神經痛的鎮痛作用。在治療前、治療后10天、治療后6周和6個月采用視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)對疼痛進行評估。結果顯示rTMS刺激組和假刺激組VAS評分均顯著降低(真實rTMS組，P= 0.004；假 rTMS組，P= 0.020)。進一步分析顯示，與刺激前相比，真rTMS組在治療后第10天和治療后第6周有顯著差異，而假刺激組僅在治療后第10天與刺激前相比有顯著差異。認為rTMS對SCI中頑固性神經性疼痛的鎮痛效果并不優于安慰劑，然而，TMS治療6周以上疼痛明顯緩解，提示長期TMS治療有利于改善SCI患者的頑固性神經痛。

Petrosyan[36]發現在脊髓水平上施加rTMS可促進受損脊髓突觸傳遞，進一步證實了TMS在評估SCI患者脊髓水平神經傳遞的可塑性變化和下運動通路的康復中具有重要價值。目前雖然不少研究表明TMS可用于治療脊髓損傷后的痙攣、神經性疼痛和軀體運動障礙，但仍然需要進一步的研究來證明不同的刺激方案和不同的皮層刺激部位是否可能引起更顯著和更有益的臨床效果。

4 TMS在帕金森中的應用

帕金森是一種多發于老年人的神經系統病變，主要臨床表現為運動遲緩、齒輪樣強直、靜止性震顫、蹣跚步態等，嚴重者可伴隨精神癥狀[37]。帕金森的主要病理特征是中腦黑質多巴胺能神經元退化，基底神經節下游通路發生病理生理改變，導致機體多巴胺分泌減少，對乙酰膽堿的抑制作用減弱，造成患者體內乙酰膽堿作用增強，從而引起運動功能受損、靜止性震顫等癥狀[38]。低頻rTMS通過調控大腦興奮性抑制大腦兒茶酚胺代謝，促進顱內釋放多巴胺，同時抑制體內多巴胺分解，從而增加機體多巴胺含量，進而發揮減輕帕金森患者運動遲緩等臨床癥狀的作用[39]。

Latorre[40]等通過研究發現經顱磁刺激可能改善帕金森病的運動癥狀和抑郁癥狀，通過fMRI等神經影像學方法研究發現rTMS對帕金森的抗抑郁作用與大腦左側DLPFC相關[41]。Makkos[42]等人探究高頻rTMS刺激大腦左側DLPFC對帕金森患者抑郁的影響發現DLPFC高頻rTMS對帕金森患者抑郁和生活質量均產生有益影響。更有研究發現在帕金森患者中對 DLPFC的rTMS改善抑郁癥與選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)治療在抑郁改善方面的效果相當。但與SSRI相比，在DLPFC上進行rTMS并沒有改善帕金森患者的運動功能和認知功能[43]。所以，rTMS的這種作用還需要進一步的臨床試驗來證實。

5 TMS在抑郁癥中的應用

抑郁癥常表現為情緒低落、思維遲鈍、意志減退等情感障礙，嚴重者會出現自殘、自殺行為，嚴重危害患者身心健康和生存質量。自2008年美國食品藥品監督管理局批準TMS用于抑郁癥臨床治療[44]以來，大量研究發現在藥物治療的基礎上聯合經顱磁刺激對抑郁癥具有較為理想的效果。目前TMS治療抑郁癥常選用的刺激部位為DLPFC，常用的刺激模式為左側高頻刺激和右側低頻刺激[45]。最近有研究對于刺激部位的選擇提供了更有力的依據[46]，一項關于抑郁癥患者神經影像學表現的研究發現抑郁癥患者的前扣帶皮質(subgenual anterior cingulate cortex, sACC)和后扣帶皮質(posterior cingulate cortex, PCC)出現異常活動，而分析患者影像學特征發現患者左側和右側DLPFC分別與sACC和PCC存在功能連接，所以選擇兩側DLPFC作為治療抑郁癥的刺激位點。更有研究[47]發現根據大腦神經網絡的功能連接通過fMRI進行神經導航發現可更精準地定位刺激部位，而且更準確地記錄療效。

現有研究報告的rTMS治療抑郁癥的有效率為29%～46%，存在較大異質性[48-49]，這與抑郁癥本身是一種異質性較高的臨床綜合征有關[50]，所以近年來精準rTMS治療抑郁癥已成為研究熱點。與傳統rTMS治療抑郁癥均采用刺激患者DLPFC模式不同，精準rTMS根據抑郁癥患者的臨床癥狀亞型或個體磁共振影像特征選用個體化的刺激方案，進而優化rTMS治療抑郁癥的療效。

Drysdale[51]等通過fMRI揭示大腦功能連接，將抑郁癥分為四種神經生理亞型(即生物型)，研究發現高頻rTMS刺激對不同生物型抑郁癥患者的療效具有顯著差異。對生物Ⅰ型患者效果最好，有效率高達82.5%，生物Ⅲ型次之，有效率為61.0%，對于生物Ⅱ型和生物Ⅳ型患者的有效率分別為 25.0%和 29.6%。雖然目前許多關于精準rTMS治療抑郁癥的研究仍處于初步探索階段，但也為臨床治療提供了一定思路，希望通過針對性的靶點治療進一步提高rTMS在抑郁癥中的療效。

6 問題與展望

TMS在神經康復中具有一定應用價值的同時也存在一定的爭議，絕大部分研究顯示TMS作為一種無創的神經調控手段治療神經系統疾病安全性較高，能明顯改善患者的臨床癥狀，但也有部分研究顯示TMS治療存在安慰劑效應，合適的刺激頻率和刺激靶點的選擇也尚未得到一致的認可。目前很少有研究表明TMS在神經系統疾病治療中的長期影響，因此TMS的長期療效尚需進一步開展大樣本、多中心、設計科學的高質量臨床試驗。不同的TMS刺激部位、時間、頻率、強度、是否對神經系統疾病的康復存在不同的效應，這將是以后研究的重要切入點。