兒童下呼吸道感染病原體分布及耐藥情況研究進展

周芳 綜述 崔玉霞，2△ 審校

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.貴州省人民醫院，貴州 貴陽 550002)

下呼吸道感染(LRTI)是指病原體侵入環狀軟骨以下呼吸道并進行繁殖而導致的疾病稱為下呼吸道感染。包括氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎，是兒童時期最常見的感染性疾病，也是5歲以下住院患兒最主要的死亡原因。下呼吸道感染的主要病原體包括病毒、細菌、非典型病原體、真菌和原蟲等。世界衛生組織(WHO)統計發達國家下呼吸道感染的主要病原體為病毒，而發展中國家的主要病原體為細菌，且每年約有200萬5歲以下兒童死于下呼吸道感染，嚴重危害了兒童的身體健康。本文就兒童下呼吸道感染病原體分布及耐藥情況作一綜述。

1 病毒的分布特點

1.1呼吸道合胞病毒(RSV) RSV屬于肺炎病毒科正肺病毒屬，基因組結構為非節段性單股負鏈RNA，基因組全長約15.2 kb，編碼11個蛋白質，分別為非結構蛋白NS1、NS2、核衣殼蛋白N、磷蛋白P、基質蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亞單位蛋白L。其只有一個血清型，分為A、B 2個亞型。研究[1]表明，RSV的A、B2個亞型在一個國家或地區存在單一亞型流行為主或A、B亞型共流行的特征，且其中一個亞型流行一段時間后會被另一個亞型取代而繼續流行。我國北方地區RSV A、B亞型呈交替流行，與B亞型比較，A亞型高流行時，RSV季節開始時間提前3～5周，持續時間延長約6周[2]。RSV是世界范圍內引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原[3]，是造成嬰幼兒病毒性呼吸道感染住院的首要因素。RSV感染發病率最高的5個國家依次為巴基斯坦、印度、尼日利亞、中國和印度尼西亞。據估計，我國由于RSV感染引起的ALRTI的發病率約為31.0(18.7～50.8)/1 000[4]，占兒童ALRTI的18.7%[5]。研究[6]顯示，引起5歲以下兒童重癥肺炎的病原中病毒占比為61.4%。5歲以下兒童以RSV為主，年齡越小檢出率越高，發達國家和發展中國家RSV的感染率相似。全球嬰幼兒下呼吸道感染中，RSV相關感染發生率約占22%，僅次于肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，是最常見的病毒病原體[5]。RSV的流行季節有明顯的氣候分布特征，在中國大部分地區，RSV相關疾病流行高峰在11月至次年的3月[6]。

1.2流感病毒(IFV) IFV屬正黏病毒科，為有包膜病毒。根據病毒內部的核蛋白(NP)和基質蛋白(MP)抗原性的不同分為A(甲)、B(乙)、C(丙)、D(丁)4型。目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白(HA)有18種亞型(H1～H18)，神經氨酸酶蛋白(NA)有11種亞型(N1～N11)，除H17N10和H18N11兩種亞型僅在蝙蝠中發現，其余所有亞型均能在鳥類中檢測到[7-8]。目前，引起流感季節性流行的病毒是A型中的H1N1、H3N2亞型及B型病毒的Victoria和Yamagata系。流感是全球范圍內病死率較高的呼吸道感染性疾病，據WHO報道每年全球范圍內兒童流感罹患率為20%～30%[9]。每年流感流行季節中，5歲以下兒童有將近90萬住院病例及10多萬死亡病例[10]。國內外研究[11-12]均顯示5歲以下兒童是流感的高發人群，也是易發展為重癥病例的高危人群。季節性流感在溫帶地區表現為每年冬春季流行和高發，我國A型流感在北緯33°以北的北方省份呈冬季流行模式，北緯27度以南的最南方省份呈春季單一年度高峰，中緯度地區呈每年冬季和夏季的雙周期高峰；而B型流感在我國大部分地區呈單一冬季高發[13]。B型流感在我國的流行強度整體低于A型，B/Yamagata系和B/Victoria系交替占優勢，流行強度在各年間存在差異[14]。

1.3腺病毒(ADV) ADV是引起呼吸道感染的重要病原之一，在全球普遍流行,3.5%～11%的兒童社區獲得性肺炎(CAP)是由ADV引起[15]。目前已發現80余種型別ADV[16]。不同型別ADV的組織嗜性、致病力、流行地區等特性不同。我國地域遼闊，不同地區、不同年份引起呼吸道感染暴發或流行的ADV的型別可能不同，也可能出現新的型別，呈現復雜、多變的分子流行病學特征。主要流行的呼吸道腺病毒包括1～7型、11型、14型、55型，其中以7型和3型為主[17]。段亞麗等研究[18-19]發現，2014～2016年南方和北方地區腺病毒的檢出率分別為5.1%和6.6%[20]，2017～2018年北京地區呼吸道感染ADV的檢出率為5.1%，馮錄召等[21]對2009～2012年6個省市(北京、上海、重慶、廣東、甘肅、四川)<5歲兒童住院肺炎病例調查中腺病毒檢出率3.6%，劉沁等[22]對湖南2007～2014年兒童呼吸道感染腺病毒流行病學調查發現腺病毒檢出率高達9.41%。季節是影響ADV感染的重要因素之一，北方地區冬季為高發季節，南方地區春季和夏季是高發季節[23]。北方地區流行的優勢型別為ADV-B組ADV-3和ADV-7，南方地區優勢型別為ADV-B組ADV-3和ADV-C和ADV-2，而致病力較強的ADV-55主要見于成人。6月齡至5歲嬰幼兒是兒童感染腺病毒的易感人群，男孩更為多見[24]。

1.4人鼻病毒(HRV) HRV屬于小RNA病毒科鼻病毒屬，是一種常見的致呼吸道感染病原體。其主要通過與呼吸道上皮細胞的細胞間黏附因子(ICAM-1)相結合，從而進一步復制而致病[25]。由于人鼻病毒變異性強，如今的鼻病毒已先后分離得到120多個血清型，在目前人類感染病毒種類中血清型最多的[26]。陳嘉韡等[27]的研究發現HRV流行季節為夏季(6月、7月和9月)，>2月齡的嬰幼兒易發生HRV感染，重癥的發生率明顯低于RSV。

2 細菌分布及耐藥情況分析

2.1肺炎鏈球菌(SP) 肺炎鏈球菌是兒童期CAP最常見的細菌病原，也可導致重癥肺炎和壞死性肺炎。肺炎鏈球菌肺炎是5歲以下兒童肺炎所致死亡的重要病因[28]。據全球疾病負擔研究組估計[29]，2016年全球約有65萬5歲以下兒童死于肺炎，其中肺炎鏈球菌肺炎占首位。有系統評價[30]顯示，我國5歲以下兒童肺炎病例中肺炎鏈球菌檢出率為5.2%～11.0%。據WHO估計，2015年我國5歲以下兒童嚴重肺炎鏈球菌肺炎病例近20萬例，病死率為1%，死亡率為6.43/10萬[31]。隨著肺炎鏈球菌疫苗的應用，肺炎鏈球菌肺炎的發病率和病死率均有顯著下降[32-33]。但目前，肺炎鏈球菌肺炎仍是威脅兒童健康的重要疾病。肺炎鏈球菌對大環內酯類藥物普遍耐藥，對紅霉素的耐藥率高達97.7%；對青霉素的耐藥率在2010～2017年期間呈逐年上升趨勢。

2.2流感嗜血桿菌(HI) HI是兒童呼吸道標本經常分離到的條件致病菌之一[34]，自1931年被發現以來，HI一直是兒童呼吸道感染的主要病原菌，絕大多數為社區獲得性感染。有數據[35]顯示，HI對氨芐西林的耐藥率已接近或超過60%。Tsang等[36]研究不同型別HI對抗菌藥物的耐藥性，發現NTHi菌株β內酰胺酶陽性率是有莢膜菌株的2倍以上，提示HI對氨芐西林耐藥率大幅度上升與NTHi流行之間有關聯。近2年，韓國和我國均出現較多β內酰胺酶陽性氨芐西林-舒巴坦耐藥的HI，這些菌株可能同時存在PBP3基因致病性變異。我國2016～2017年HI對氨芐西林-舒巴坦的耐藥率已超過30%[37]，對頭孢呋辛、阿奇霉素的耐藥率較高，絕大多數菌株對頭孢噻肟、頭孢曲松、美羅培南和左氧氟沙星敏感。

2.3金黃色葡萄球菌(SA) SA可引起多種疾病，是世界衛生組織呼吁急需研發針對性抗生素的細菌之一。據監測[38]報告，所有臨床分離株中金葡菌檢出率為9.03%，在革蘭陽性菌中占第1位。且美國及希臘報道[39-40]顯示兒童金黃色葡萄球菌肺炎患者的主要人群是嬰兒。中國兒童細菌耐藥監測組2018年兒童細菌感染及耐藥監測顯示[41]，金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素的耐藥率分別達到92.4%、63.2%、33.5%。隨著抗生素的普遍使用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率呈逐年增高[42]，2018年后有逐漸下降趨勢[43]。MRSA主要耐藥菌株為ST59-SCCmecⅣ-t437克隆，致病菌株的多重耐藥情況嚴重。

2.4其他病原菌特點及耐藥情況 碳青霉烯類耐藥菌株尤其是肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌檢出率快速上升。在兒童耐碳青霉烯腸桿菌科細菌(CRE)感染因素分析中提示長期使用抗生素與兒童CRE感染相關性大[44]。兒科患者耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌(CR-kp)分離率逐年升高[45]，提示CR-Kp已成為威脅兒童患者的潛在危險因素。此外，耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CR-aba)在鮑曼不動桿菌中的比例高達52.1%，其對多種抗生素均高度耐藥，給臨床治療帶來極大的考驗。銅綠假單胞菌有天然多重耐藥現象，是醫院感染常見的條件致病菌。2017年兒童細菌感染及耐藥監測提示耐碳青霉烯銅綠假單胞菌(CR-pae)對其他多種抗生素均顯示較低耐藥水平，提示其臨床治療效果好。鮑曼不動桿菌是引起院內感染的重要致病菌，位居我國醫院內獲得性感染病原菌的首位，同時隨著抗菌藥物的廣泛使用，其耐藥率逐年上升，已經成為全球性的公共衛生問題，其對多種抗生素均呈現高水平耐藥，對以1～4代投保、酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類抗生素、喹諾酮類、慶大霉素等多種抗生素耐藥率大于或接近50%。其中耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CR-ab)的檢出率高達63.2%，明顯高于2017年52.1%。

3 小 結

引起兒童下呼吸道感染的常見病毒有呼吸道合胞病毒、流感病毒、鼻病毒、腺病毒及新型冠狀病毒。不同季節流行的病毒有所不同，但大多數病毒主要在冬春兩季高發，如呼吸道合胞病毒、流感病毒和腺病毒。其中腺病毒有明顯的地域特點，北方地區冬季高發，而南方地區春夏季高發；鼻病毒的流行季節則在夏季；兒童因病毒感染所致的下呼吸道感染性疾病以5歲以下兒童多見，年齡越小，病毒的檢出率越高。引起兒童下呼吸道感染的病原體種以病毒和細菌最為常見。了解各病原體的分布特點及耐藥情況，有利于指導臨床治療。