基于超聲的影像組學在常見腫瘤應用中的研究進展

朱煒宇，張青陵，張緒霞，朱向明

1. 皖南醫學院 研究生院，安徽 蕪湖 241000；2. 皖南醫學院第一附屬醫院 超聲科，安徽 蕪湖 241000

引言

超聲檢查是一種費用低廉、無電離輻射的重要檢查和診斷方式，在很多疾病的早期篩查中有著舉足輕重的地位。但由于它依賴于檢查者經驗且具有較強的主觀性，因此臨床上仍需要進一步通過電子計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）或磁共振成像技術（Magnetic Resonance Imaging，MRI）提高疾病診斷的準確性與特異性。近年來，隨著醫學影像學技術的飛速發展，影像組學在疾病的早期診斷及預后預測等諸多方面有了廣泛的應用。基于超聲的影像組學是一種新興的超聲圖像研究方式，能全面評估腫瘤內部異質性等生理情況，取得臨床及傳統超聲無法得到的信息[1]，本文就基于超聲的影像組學在人體常見器官腫瘤的研究進展進行綜述。

1 超聲影像組學概述

影像組學的概念最早在2012年由荷蘭學者Lambin等[2]正式提出。它是指從CT、MRI以及超聲等影像圖像中高通量的篩選和提取對于臨床價值較高的數字化定量影像特征，結合計算機自動化算法將影像數據轉化為特征空間數據，應用這些數據對病灶感興趣區（Region of Interest，ROI）進行分割、分析、建模，從而應用于疾病的診斷、各種臨床決策、預后預測以及腫瘤的基因。

研究顯示，超聲影像組學是影像組學的一個重要分支，與傳統超聲檢查相比，超聲影像組學能得到更全面的信息，有著客觀性強、可重復性好等諸多優勢[3]，目前基于超聲的影像組學在臨床上還屬于初步應用階段。

2 研究方法及流程

2.1 圖像的獲取

超聲圖像要選取最清晰且探頭能夠容納整個ROI的圖像。對于圖像的特征選取來說，不同的機器獲得的圖像會有因為非腫瘤生物學效應所引起的差異，所以選取質量最高的影像圖像是研究的首要條件[4-5]。

2.2 ROI圖像識別與圖像分割

這一過程是超聲影像組學研究中十分重要的一個步驟，勾畫分割獲取的圖像可利用手動、半自動或自動方法，手動勾畫雖精準但重復性不高，用時較長，不適用于一些大數據庫的分析。自動及半自動方法雖然速度快，但精度上稍有欠缺。隨著現階段應用半自動及自動化分割方式的改進和完善，其將成為以后研究的主要方式[6-8]。

2.3 特征提取與篩選

ROI分割完成后，接下來是特征的提取與篩選，這些影像組學特征一般分為語義特征及不可知特征，語義特征即為形狀、邊緣、尺寸等一些影像描述中常用的術語，不可知特征是指從圖像中提取的灰度特征，如灰度共現矩陣（Gray Level Cooccurence Matrix，GLCM）、灰度長度矩陣和灰度大小區域矩陣等[9-11]。

2.4 分析數據和建模

使用統計軟件留取有效性權重較大的影像組學特征，并利用這些特征進行建模、訓練及驗證通過影像圖像得到的數據，獲取結果并應用于臨床診斷與決策。

3 超聲影像組學在常見腫瘤中的應用

3.1 甲狀腺癌

頸部超聲是診斷甲狀腺結節性質的重要檢查，特別是對于觸診難以發現的較小腫塊。鑒別甲狀腺結節良惡性方面，Zhou等[12]回顧性分析了1750例甲狀腺結節的超聲圖像。該實驗中用了三種模型，卷積神經網絡模型、遷移學習模型和深度學習甲狀腺影像組學（Deep Learning Radiomics of Thyroid，DLRT），他們用這三種模型與高級和初級兩名超聲醫師檢查結果的準確性進行比較，并研究了DLRT在不同儀器上的魯棒性。最終得出DLRT的AUC約為0.96的結果，并明顯優于其他學習模型及超聲醫師的檢查效能，不同儀器應用DLRT時未發現明顯差異。DLRT這一模型在實驗中表現出良好的性能，在未來甲狀腺結節鑒別中也有著十分廣闊的前景。

在預測甲狀腺癌淋巴結轉移或遠處轉移方面，Zhou等[13]的研究對609例甲狀腺乳頭狀癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）患者的超聲圖像進行回顧性分析，提取了23個影像組學特征，并結合超聲檢查報告中的淋巴結（Lymph Node，LN）狀態和獨立的臨床病理危險因素進行建模。驗證隊列中該模型受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic curve，ROC）下面積（Area under curve，AUC）為0.858，準確性、敏感性、特異性分別為0.812、0.816、0.810。這表明超聲影像組學對PTC患者的中央區LN轉移能夠進行一定的個體化預測。Kwon等[14]分析了35個已遠處轉移的濾泡性甲狀腺癌（Follicular Thyroid Cancer，FTC）患者和134個無遠處轉移的FTC患者的超聲圖像，并提取了60個影像組學特征，利用LASSO回歸算法生成放射學簽名，用于訓練支持向量機（Support Vector Machine，SVM）分類器的交叉驗證。在多變量分析中，SVM分類器顯示AUC為0.93，這表明甲狀腺超聲的影像組學特征和廣泛浸潤的組織學是FTC遠處轉移的獨立預測因素。其另一項研究[15]又分析了超聲影像組學是否可以預測PTC中原癌基因——絲氨酸/蘇氨酸激酶（B-Raf proto oncogene serine / threonine protein kinase，BRAF）的突變，該實驗收集了96例PTC的超聲圖像，BRAF陰性和陽性各為48例。從這96例病灶中提取了86種影像組學特征，構建了三種模型（logistic回歸、SVM和隨機森林），這三個模型的平均準確性為0.64，特異性為0.62，敏感性為0.67，AUC為0.65。根據這個相對較低的AUC可得出利用超聲影像組學在預測PTC中的BRAF突變狀態方面是有限的。

3.2 乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，也是女性死于癌癥的第二大常見原因[16]。而超聲對乳腺癌的臨床診斷有著重要的價值。近些年已有學者對乳腺癌術前診斷腋窩淋巴結（Axillary Lymph Node，ALN）和預測AIN轉移進行了研究。Yu等[17]對226例已進行術前診斷ALN狀態的早期浸潤性乳腺癌患者的超聲圖像進行了手動勾畫及分割。之后得到14個放射學簽名并建立模型，使用這些簽名結合相關的臨床信息建立第二個模型。最終根據放射學簽名模型得出訓練隊列和驗證隊列的AUC分別為0.78和0.71，而結合臨床信息的模型得到的訓練隊列和驗證隊列的AUC分別為0.84和0.81。這證明結合有關臨床信息和影像組學特征的模型相對有著更好的臨床實用性。Qiu等[18]從196例乳腺癌患者的術前超聲圖像中得到843個特征。對訓練隊列的圖像使用彈性網回歸技術選出了21個放射學簽名，用于預測ALN轉移。最終得到訓練和驗證隊列的AUC分別為0.778和0.725，這表明這種方法有中等的預測能力。他們也建立了包括放射學簽名和術前ALN狀態在內的模型，得到的訓練和驗證隊列的AUC分別為0.816和0.759，這個模型在訓練隊列中表現出了較好的臨床效能。這證明超聲影像組學也是無創性預測BC術前ALN轉移狀態的一種方法。

新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）是乳腺癌的一種常用治療方法，目前已廣泛應用于局部晚期乳腺癌（Locally Advanced Breast Cancer，LABC）患者的治療[19]。目前使用定量超聲（Quantitative Ultrasound，QUS）預測NAC的治療效能成為研究熱點。Quiaoit等[20]的研究納入了59例LABC患者，該研究主要分析了LABC在NAC第一周和第四周的QUS數據，結合得到的腫瘤頻譜參數圖和超聲影像組學特征，并利用費雪線性判別（Fisher’s Linear Discriminant，FLD）、K 近鄰（K-Nearest Neighbour，KNN）和SVM的機器學習算法來生成模型。在所有模型中，SVM在第1周和第4周的最高準確度均為81%，AUC值均為0.87，而基線特征的準確性和AUC分別僅為76%和0.68。該研究證明在隨著NAC治療QUS數據有著持續的變化，與基線特征相比，在預測NAC治療的臨床反應方面有更好的分類器性能。Dasgupta等[21]在研究開始前對100例未進行NAC的LABC患者進行了超聲掃描，并根據對NAC的是否反應分為反應組和非反應組，生成了5種QUS參數圖像類型和4個基于GLCM的紋理圖像（20 QUSTex1），繼而構建紋理派生圖像（80 QUS-Tex1-Tex2），并利用FLD，KNN和SVM三種算法對派生圖像建模。最終KNN模型得出了相對較好的結果，特異性、靈敏度、準確性和AUC分別為0.81、0.87、0.82和0.86。KNN模型預測進行NAC的患者5年無復發生存期（Recurrence-Free Survival，RFS）與實際無復發患者的RFS相當。該研究證明了QUS紋理衍生這種方法可預測LABC患者對NAC的反應，與僅使用紋理特征相比，可獲得更好的結果。

3.3 肝癌

肝癌在我國常見惡性腫瘤中發病率排第四位，病死率排第二位[22]。結合病理學和組織學，有關肝癌的超聲影像組學研究也有了新的進展。Peng等[23]的研究納入了128位膽管細胞型肝癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）患者的超聲檢查圖像，主要用來評估以下六個病理學特征：微血管侵襲特亞組通過假設檢驗+SVM；神經周圍浸潤亞組為LASSO回歸算法+主成分分析+SVM；分化亞組為假設檢驗+決策樹；血管內皮生長因子亞組為假設檢驗+梯度增強決策樹；細胞角蛋白7亞組為假設檢驗+套袋算法。最終結果顯示這些放射學簽名在預測ICC生物學行為方面具有中等效應。Peng等[24]分析了668例原發性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）患者、531例肝細胞型肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）患者、48例cHCC-ICC患者和89例ICC患者的超聲圖像。模型HCC-vs-非-HCC（由16個特征組成）的AUC分別為0.854（訓練隊列）和0.775（驗證隊列），模型ICC-vs-cHCC-ICC（由19個特征組成）的AUC分別為0.920（訓練隊列）和0.728（驗證隊列），最終得出超聲影像組學模型可以幫助術前預測PLC的組織學亞型，并為診斷及治療PLC提供有效的臨床決策。

是否存在微血管浸潤（Microvascular Invasion，MVI）被認為是原發性肝癌患者術后是否復發以及評估預后情況的主要因素之一[25]。Dong等[26]的研究納入了42例HCC患者（包括21例MVI病變的患者）病灶的術前超聲原始射頻（Original Radio Frequency，ORF）數據和超聲圖像。在特征提取時使用信號分析和處理（Signal Analysis and Processing，SAP）技術，并分別建立了基于ORF的MVI預測模型和基于灰度超聲圖像的MVI預測模型，結果前者性能優于后者，AUC、準確率、靈敏度和超聲放射學特異性分別為0.95、0.92、0.86和100%。最終得出基于超聲ORF數據及SAP技術的超聲影像組學模型對于肝癌患者術前無創性預測MVI具有潛在的臨床應用價值。Hu等[27]的研究納入了接受超聲造影檢查的482例HCC患者，從患者的超聲圖像中選擇了6個特征，并從訓練組得出了放射學分數。結果表明影像組學評分、甲胎蛋白和腫瘤大小是MVI的獨立預測因子，基于這三個因素，放射學列線圖AUC 為0.731，而基于AFP和腫瘤大小這兩個臨床因素的臨床列線圖AUC為0.634。研究表明超聲影像組學評分是肝癌MVI的獨立預測因子，并且就臨床實用性而言，放射學列線圖優于臨床列線圖。

3.4 其他常見腫瘤

超聲影像組學除了在上述這些依賴于超聲檢查發現和診斷的腫瘤中被廣泛應用，在其他常見腫瘤的研究亦逐步開展。

Chen等[28]的研究納入了127例直腸癌患者，并對患者們進行了直腸內超聲和剪切波彈性成像（Shear Wave Elastrography，SWE）檢查。他們開發了兩種模型來預測直腸癌患者是否有癌結節（Tumour Deposits，TD) ，其中一種基于MRI，另一種包含臨床信息。基于MRI的模型的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值、陰性預測值和AUC分別為72.7%、75.9%、75.0%、53.3%、88.0%和0.743，包含臨床信息的模型AUC為0.795。由此得出結論，超聲影像組學模型具有一定的預測直腸癌患者治療前TD的潛在臨床價值。

Wildeboer等[29]的研究納入了50名前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）患者，患者們進行了術前經直腸超聲，SWE和動態對比增強超聲。對于PCa和Gleason評分> 3 + 4的PCa，多參數分類器AUC分別為0.75和0.90，相比于單參數模型有著更好的表現。用于該實驗中訓練和驗證的擴展數據集可以建立早期診斷PCa的多參數超聲影像組學模型，而且該模型有著較好的臨床價值。

Jiang等[30]分析了538例淋巴瘤患者（共543個淋巴結，包括142個良性、258個淋巴瘤和143個轉移性淋巴瘤）的SWE和B型超聲圖像，提取特征并分為4個B型超聲特征（短軸；長/短軸率；均一性；硬度）和3個SWE特征（硬面積比；應變率；變異系數）。再使用SVM對淋巴瘤亞群進行分類，其中均一性和變異系數對淋巴瘤亞群的分類具有統計學意義。這些特征在良性亞群的AUC為0.875，在轉移性亞群的AUC為0.843。該研究得出通過這種雙模式超聲圖像得出的超聲影像組學特征對于淋巴瘤的鑒別診斷很有價值。

4 結論

超聲影像組學這種研究方法，在許多常見腫瘤的良惡性鑒別、臨床預測及預后評估中表現出了廣泛的研究和應用前景，目前仍存在著許多挑戰。首先，相對于CT和MRI等放射學圖像,超聲圖像的噪聲偏大，可重復性較低，圖像的特征提取相對較難[31]。其次，對于超聲影像組學的研究缺少標準化，不同的研究使用的軟件、機器、參數以及分割方式都有一定的差異。目前關于超聲影像組學的研究都是回顧性研究，且樣本量較小，若想提高模型的質量應要加大樣本量并使用前瞻性研究。除此之外，超聲影像組學與免疫組化、組織病理及基因分析等信息相結合的研究仍有待開發[32]。但隨著超聲圖像數據的增多和研究的標準化，超聲影像組學將趨于成熟并應用到臨床，從而盡早實現精準醫學與臨床的個性化治療。