在超過110億個化合物的虛擬庫中基于合成子的配體發(fā)現(xiàn)

由于高分辨率靶結(jié)構(gòu)和超大型虛擬化合物庫的可用性，基于結(jié)構(gòu)的虛擬配體篩選正在成為早期藥物發(fā)現(xiàn)的一個關(guān)鍵范例。然而，為了跟上虛擬文庫的快速增長［例如隨時可用于合成（REAL）的組合庫］，需要新的化合物篩選方法。在此，研究人員介紹了一種基于合成子的模塊化方法——V?SYNTHES，以對包含110多億種化合物的REAL Space文庫進行基于分層結(jié)構(gòu)的篩選。V?SYNTHES首先將最佳的支架?合成子組合確定為適合進一步生長的種子，然后反復(fù)闡述這些種子，以選擇具有最佳對接分數(shù)的完整分子。這種分層組合方法能夠快速檢測千兆級化學(xué)空間中得分最高的化合物，同時只對庫中化合物的一小部分（＜0.1%）進行對接。V?SYNTHES預(yù)測的新型大麻素拮抗劑的化學(xué)合成和實驗測試表明，包括14個亞微摩爾配體在內(nèi)的命中率為33%，與需要約100倍以上計算資源的烯胺REAL多樣性子集的標(biāo)準(zhǔn)虛擬篩選相比，有了顯著改善。最佳命中的選定類似物的合成進一步提高了效力和親和力［最佳抑制常數(shù)（Ki）=0.9 nmol/L］以及CB2/CB1選擇性（50~200倍）。V?SYNTHES還在激酶靶標(biāo)ROCK1上進行了測試，進一步支持其用于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)。這種方法可輕松擴展以適應(yīng)組合庫的快速增長，并可能適用于任何對接算法。