線粒體功能障礙控制急慢性肝衰竭患者白細胞的免疫代謝

急慢性肝功能衰竭（ACLF）患者表現(xiàn)出全身性炎性反應(yīng)，伴循環(huán)小分子代謝產(chǎn)物水平升高。為了研究這些改變是否反映了細胞能量輸出不足，研究人員評估了急性失代償（AD）肝硬化（伴或不伴ACLF）患者外周白細胞的線粒體形態(tài)和中樞代謝途徑，重點是三羧酸（TCA）循環(huán)。該研究采集了包括來自AD肝硬化患者（108例無ACLF和128例有ACLF）和41名健康人的樣本。通過透射電子顯微鏡觀察白細胞線粒體超微結(jié)構(gòu)，通過評估不同底物產(chǎn)生的NADH/FADH2來確定細胞質(zhì)和線粒體代謝通量。Luminex測定血漿GDF15和FGF21，LC?MS/MS測定酰基肉堿，RNA測序和基于PCR的葡萄糖代謝譜儀陣列分析基因表達。結(jié)果顯示，晚期肝硬化患者線粒體超微結(jié)構(gòu)以嵴稀疏、腫脹為特征。患者中每個白細胞的線粒體數(shù)量更高，并伴有尺寸減小。FGF21和C6：0和C8：0?肉堿增加預(yù)測死亡率，而GDF15與白細胞活化相關(guān)的基因集特征密切相關(guān)。代謝通量分析顯示，優(yōu)先參與線粒體外途徑的患者單核白細胞的能量生成增加，這得到了編碼糖酵解和戊糖磷酸途徑酶的基因表達上調(diào)的支持。在ACLF病患者中，線粒體功能分析發(fā)現(xiàn)了異檸檬酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶水平的TCA循環(huán)中的斷點，這些斷點通過涉及谷氨酰胺分解和核苷代謝的回補反應(yīng)橋接。總的來說，研究人員的發(fā)現(xiàn)提供了細胞、細胞器和生化水平的證據(jù)，表明嚴重的線粒體功能障礙控制了AD肝硬化和ACLF患者白細胞的免疫代謝。