免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期肝細(xì)胞肝癌的研究進(jìn)展

朱曉蕓 吳夏慧 羅毅(通信作者)

210023南京中醫(yī)藥大學(xué)1，江蘇南京

210028南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2，江蘇南京

原發(fā)性肝癌是全球常見的惡性消化道腫瘤，90%以上的病理類型是肝細(xì)胞肝癌(HCC)[1]，嚴(yán)重威脅人類健康。中國(guó)為肝癌高發(fā)國(guó)家，我國(guó)原發(fā)性肝癌多由乙肝或丙肝所造成的肝硬化發(fā)展而來，肝癌患者發(fā)病隱匿，早期診斷困難，多數(shù)患者在確診時(shí)已是晚期或者發(fā)生了轉(zhuǎn)移。確診后及早給予有效治療是抑制病情進(jìn)展的關(guān)鍵，傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、消融等治療效果有限，患者病死率居高不下。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向治療如索拉非尼、侖伐替尼、瑞格非尼也逐步應(yīng)用于臨床，但效果局限，尋求更有效的治療藥物迫在眉睫，免疫治療藥物逐步應(yīng)用于肝癌的臨床治療，為HCC 的治療提供了新的思路。

在正常情況下，免疫檢查點(diǎn)可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度來維持免疫耐受，然而身體在受到腫瘤侵襲時(shí)，免疫檢查點(diǎn)的激活可抑制自身免疫，有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和逃逸[2]。使用針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)單抗和程序性死亡蛋白1及其配體(PD-1/PD-L1)單抗。PD-1抗體阻斷PD-1/PD-L1 結(jié)合，使T 細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。CTLA-4 阻斷劑可以抑制CTLA-4與B7-1/B7-2 結(jié)合，促進(jìn)B7 與刺激性受體CD28 結(jié)合，恢復(fù)T 細(xì)胞的活性，進(jìn)而提高身體的抗腫瘤能力。HCC患者，腫瘤微環(huán)境中常可見細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原表達(dá)升高，以之為靶點(diǎn)，給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，可取得良好的療效。嘗試用于治療HCC 的常見免疫藥物有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗和替西木單抗等。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦PD-1 抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無(wú)法耐受索拉非尼的肝癌患者。目前，中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如卡瑞利珠單克隆抗體、特瑞普利單克隆抗體等正在開展臨床研究。免疫治療與抗血管生成藥物靶向藥物、化療藥物、局部治療的聯(lián)合方案也在不斷地探索中。免疫治療從HCC 的二線走向一線治療、圍手術(shù)期治療的臨床研究也在開展中，未來肝癌免疫治療的前景令人期待。

單藥治療：(1)PD-1 單抗：①納武利尤單抗基于CheckMate040 第二部分研究結(jié)果，F(xiàn)DA 于2017年9月23日批準(zhǔn)納武利尤單抗用于晚期HCC 二線治療，作為首個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的免疫藥物，納武利尤單抗開啟肝癌免疫治療的新時(shí)代。②帕博利珠單抗鑒于EYNOTE-224 臨床試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果，F(xiàn)DA 于2018年11月9日批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為索拉非尼治療失敗的HCC 的二線用藥。KEYNOTE-240 研究在更大樣本量的患者中進(jìn)一步驗(yàn)證了帕博利珠單抗二線治療HCC的有效性和安全性，這一研究結(jié)果與KEYNOTE-224 研究的結(jié)果總體一致，鑒于總生存期(OS)上的絕對(duì)獲益和帕博利珠單抗的安全性，進(jìn)一步支持帕博利珠單抗用于晚期HCC 二線治療。目前正在進(jìn)行的KEYNOTE-394 為研究亞太地區(qū)晚期HCC 二線給予帕博利珠單抗和安慰劑進(jìn)行比較的Ⅲ期臨床研究。③卡瑞利珠單抗基于一項(xiàng)卡瑞利珠單抗治療既往系統(tǒng)性治療失敗的中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌的前瞻性、隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心的Ⅱ期臨床研究結(jié)果[3]，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局于2020年3月4日批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗用于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC 患者的治療。這是中國(guó)首個(gè)獲批肝癌適應(yīng)證的PD-1 抑制劑，實(shí)現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝癌領(lǐng)域的首次突破。(2)CTLA-4 單抗：替西木單抗在Tremelimumab 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[4]中，該研究入組患者為晚期HCC，且患有慢性丙型肝炎，研究結(jié)果令人興奮，17 例可評(píng)價(jià)病例中有3 例患者病情部分緩解，10 例患者病情控制穩(wěn)定，疾病控制率(DCR)高達(dá)76.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為6.5 個(gè)月。

聯(lián)合用藥：①阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗IMbrave 150 研究揭示阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗相比索拉非尼改善晚期HCC 一線治療患者的中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[5]，此項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床研究具有里程碑意義，第1 次在晚期HCC 一線治療中尋找到優(yōu)于索拉非尼的治療方案。阿特珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合療法成為10 多年來首個(gè)一線能夠提升晚期肝癌生存時(shí)間的方案，打破了晚期肝癌一線治療的僵局，為包括中國(guó)在內(nèi)的全球晚期肝癌患者在免疫聯(lián)合治療中的獲益提供有力證據(jù)。目前該方案已進(jìn)入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)最新版指南，作為一線治療新選擇推薦。②卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼卡瑞利珠單抗和阿帕替尼單藥均證實(shí)在aHCC 治療中的確切療效，圍繞二者聯(lián)合用藥的協(xié)同增效作用先后開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。研究入組的肝癌患者100% HBV 陽(yáng)性，更符合我國(guó)以HBV 感染為主要病因的肝癌疾病特點(diǎn)。PD-1 抑制劑單藥治療的客觀緩解氧ORR≤20%，免疫聯(lián)合靶向方案可將ORR 提升＞30%，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的ORR 很可能＞50%，將是肝癌治療領(lǐng)域的重大突破。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)開展國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PD-1抑制劑，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼“雙艾”方案的臨床結(jié)果令人期待。2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肝癌指南推薦(2B 類證據(jù))卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肝癌一線及二線治療。③卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的阿帕替尼二線或以上治療晚期HCC 的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的全國(guó)多中心Ⅲ期AHELP臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，阿帕替尼能夠顯著延長(zhǎng)患者的中位OS(8.7 個(gè)月VS.6.8 個(gè)月)中位無(wú)進(jìn)展生存期(4.5個(gè)月VS.1.9個(gè)月)。卡瑞利珠單抗和阿帕替尼單藥均證實(shí)在aHCC 治療中的確切療效，圍繞二者聯(lián)合用藥的協(xié)同增效作用先后開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于肝癌、胃癌、胃食管結(jié)合部癌的探索性Ⅰ期臨床研究分為Ia和Ib 兩個(gè)階段，研究對(duì)象為索拉非尼治療失敗的晚期肝癌和胃癌、胃食管結(jié)合部癌患者。Ia階段的主要研究目的是探索Ⅱ期試驗(yàn)的推薦劑量，Ib階段使用Ia階段的推薦劑量(阿帕替尼250 mg/d+卡瑞利珠單抗200 mg，Q2W)探索藥物療效和安全性。Ia、Ib階段共入組43 例患者，18 例為肝細(xì)胞癌患者(100% HBV 陽(yáng)性)，16 例可評(píng)價(jià)療效的患者ORR 和DCR 分別為50%和93.8%，其中阿帕替尼250 mg組中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.2月，mOS 尚未達(dá)到。8 例患者部分緩解，7 例患者仍在治療，其中5例治療時(shí)間超過49周。PD-L1表達(dá)≥20%的患者生存獲益更多，安全性可控。研究入組的肝癌患者100% HBV 陽(yáng)性，更符合我國(guó)以HBV感染為主要病因的肝癌疾病特點(diǎn)。PD-1 抑制劑單藥治療的ORR≤20%，免疫聯(lián)合靶向方案可將ORR 提升＞30%，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的ORR 很可能＞50%，這將是肝癌治療領(lǐng)域的重大突破。在I 期研究的基礎(chǔ)上，目前正在開展卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌的前瞻性、開放性、單臂、多中心Ⅱ期臨床研究，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌是國(guó)內(nèi)首個(gè)PD-1 抑制劑的隨機(jī)、對(duì)照、開放、國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)開展國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PD-1 抑制劑，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼“雙艾”方案的臨床結(jié)果令人期待。2020年CSCO 肝癌指南推薦(2B 類證據(jù))卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肝癌一線及二線治療。

總結(jié)

目前關(guān)于晚期HCC 免疫治療的臨床試驗(yàn)方興未艾，基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，最新版CSCO 指南將納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗均作為晚期HCC 二線治療的2A 類證據(jù)推薦。但帕博利珠單抗二線治療晚期HCC 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)未獲得陽(yáng)性結(jié)果，納武利尤單抗在對(duì)比索拉非尼在晚期HCC一線治療效果的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中以失敗而告終。如何提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期HCC 的臨床療效為肝癌治療領(lǐng)域亟待解決的問題。首先需要篩選免疫檢查點(diǎn)抑制劑受益人群，PD-L1 表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、MSH 等指標(biāo)在HCC 免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步研究探索，目前還缺乏切實(shí)可用的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。其次，我國(guó)肝癌大多由肝炎發(fā)展而來，多種炎癥細(xì)胞相互作用和腫瘤新生血管的形成等多種因素導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境，從而限制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效，聯(lián)合用藥例如雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物等通過創(chuàng)造有利于免疫細(xì)胞發(fā)揮作用的環(huán)境顯著提高治療有效率。免疫檢查點(diǎn)抑制劑突破晚期HCC 治療的瓶頸，未來通過篩選優(yōu)勢(shì)人群和優(yōu)化藥物組合提高臨床療效，值得進(jìn)一步研究探索。