眼瘢痕性類天皰瘡機制及治療研究進展

權卓婭，張 堅，張瑞雪，何蓓蕾，何 媛

0引言

眼瘢痕性類天皰瘡(ocular cicatricial pemphigoid,OCP)是一種嚴重的自身免疫性疾病，可引起眼瞼的內翻倒睫、下穹窿縮短、結膜瘢痕化以及干眼綜合征，遷延不愈的角膜潰瘍為視力喪失的主要原因[1]。OCP患者通常表現為雙眼發病，其中一眼可能受累較多。患者發病初期臨床表現不明顯，且活檢陽性率不高，確診時往往為時已晚[2]。因此，在眼表疾病中，OCP的治療一直是一個十分具有挑戰性的難題。為了預防眼部解剖和功能的不可逆性損害,減少視力降低的程度，研究OCP患者疾病的發病機制對于指導未來的臨床治療方向起著關鍵作用。有文獻報道局部使用藥物治療來控制疾病活動效果不佳，唯一有效的治療方法是全身應用免疫抑制劑[3-4]。本綜述根據近年文獻關于OCP的最新致病機制，診斷方式方法以及治療進展綜合分析。包含易感基因、細胞因子在疾病發生過程中的作用，腎上腺皮質激素、手術等額外的治療方法。

1發病機制

1.1抗原-抗體反應目前已證實OCP患者的炎癥反應是由于基底膜的特異性自身抗體被激活，并介導Ⅱ型超敏反應繼而導致補體級聯反應發生[5]?？贵w主要位于結膜鱗狀上皮的半橋粒-上皮細胞膜復合體中，涉及整合素和層黏連蛋白。使用新開發的免疫印跡分析(包括富含半橋粒片段和整合素α6β4的多種重組蛋白)，Li等[6]對43例OCP患者血清中的IgG和IgA抗體進行了檢測，結果表明在結膜基底膜層的整合素β4亞基為OCP的主要特異性自身抗體。此外，有研究表明整合素β4的自身抗體滴度在活動性疾病期間較高，隨著病情的好轉逐漸下降[7]。因此，抗原抗體檢測不僅可為臨床判斷病情提供有意義的數據監測結果，還可以通過減少抗體形成從源頭阻斷患者的炎癥反應。

1.2炎癥細胞浸潤OCP患者的自身抗體主要存在于皮膚真皮與表皮的連接處，能結合并啟動效應細胞募集[8]。在急性期，這些效應細胞主要為中性粒細胞、T細胞和嗜酸性粒細胞，其產生的蛋白酶和氧自由基破壞了真皮-表皮之間的緊密結合，導致OCP患者皰瘡的發生。同時，淚腺中大量中性粒細胞浸潤，激活并致使白細胞介素-8、基質金屬蛋白酶-8、-9以及髓過氧化物酶水平升高[9-10]。而OCP的角膜瘢痕是由慢性炎癥引起的，T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞是其主要的效應細胞。

Williams等[11]利用眼表面印跡細胞學與流式細胞術相結合，對57例OCP患者的中性粒細胞數量/中性粒細胞百分比進行了分析。與干燥綜合征(1.8,0.2%)或健康人(5.8,0.8%)相比，OCP患者眼中的總體中性粒細胞數量升高(109,18%),差異具有明顯統計學意義(P<0.0001)。在為期12mo的隨訪中，53%的OCP患者眼部病變出現進展，這與中性粒細胞增多有關(P<0.004),其數值的敏感性、特異性和陽性預測值分別為75%、70%、73%。證明了中性粒細胞具有估測OCP患者疾病活動性的能力。

1.3細胞因子近年來有報道認為細胞因子在黏膜類天皰瘡(mucous membrane pemphigoid，MMP)的發病機制中發揮著重要作用。多種細胞因子及生長因子參與了細胞外基質的重塑[12]。轉化生長因子TGF-β的升高會導致肝纖維化[13-14]，與這一致病機制類似，OCP患者的疾病活動期與高水平的TGF-β1有關，常常引起結膜的纖維化[15]。許多研究已證實白介素與OCP患者的病理過程息息相關，例如，白介素IL-4會影響成纖維細胞的存活率致使膠原蛋白沉積，與健康組織相比，IL-5、IL-13、IL-17在OCP患者中富集更多[7,16-17]。同時，一些高水平的促炎細胞因子例如腫瘤壞死因子(TNF)[18]，干擾素IFN-γ[19]以及酪氨酸激酶受體A(Trk-A)[20]在OCP患者結膜的纖維化中也扮演著重要角色。此外，結膜活檢結果表示相比早期的OCP患者[21]，晚期的結膜纖維化與αSMA和神經生長因子p75NTR的升高有關，其表達與疾病嚴重程度一致。說明神經生長因子p75NTR在OCP的病理性纖維化中具有調節作用，可被視為一個潛在的治療靶點。

1.4鈣離子水平Cozzani等[22]報道了1例由于糖尿病藥物誘發的84歲女性OCP患者，曾接受6mo的格列齊特治療，發病時表現為上瞼下垂、淚液分泌過少及瞼球黏連。結膜病理學活檢顯示上皮角化過度，伴有皰瘡形成及角質細胞的壞死，可見真皮深層下嗜酸性粒細胞的浸潤。因格列齊特可通過β細胞內鈣轉運的直接作用刺激胰島素分泌。而鈣離子水平的升高可激活ADAM9、ADAM10金屬蛋白酶的活性，導致BPAg2的脫落，引發OCP患者的急性起病[23]。

1.5易感基因根據Sadik CD在MMP全基因組關聯分析的研究發現[24]，單核苷酸多態性中有74%的基因比值比大于2，具有全基因組意義(P<5.7×10-7)。證實了MMP與位于14號染色體上的β-半乳糖腦苷脂酶基因(GALC)以及16號染色體上的CASC16和CHD9之間的基因間區域隱性多態性相關。這表明患者是否發生MMP是由基因決定的，CASC16和CHD9之間的基因多態性對鄰近基因的活性作用可能促使了MMP疾病的發生。故基因篩查能夠對可能引發OCP疾病的患者進行早期的干預性治療，使疾病最大程度地停留在早期階段。

2疾病診斷

OCP的診斷目前仍然具有挑戰性，其臨床表型、靶抗原或自身抗體之間與疾病的特異較低[25]。可根據患者的臨床表現及結膜的免疫病理學活檢明確診斷[26]，眼部癥狀包括眼紅、眼瞼痙攣、流淚、畏光、視力下降；與干眼相關的眼部表現；裂隙燈可見倒睫、結膜充血、乳頭增生和濾泡形成；嚴重的患者可有結膜角化伴隨上皮下纖維化、穹窿縮短和結膜瘢痕形成等；但其確診的金標準為熒光顯微鏡下發現結膜的基底膜帶有免疫復合物IgA、IgG、IgM或C3的線性沉積[27]。

然而，曾有多例報道僅具有眼部臨床特征但結膜活檢為陰性的疑似OCP患者[25,28]。其中，Labowsky等[29]回顧了54例疑似患者的直接免疫熒光結果。最終確診的患病率僅為70.4%。皮膚樣本中的IgG、IgM、IgA和C3的敏感性均高于結膜活檢，因此具有更高的診斷準確性。這證明直接免疫熒光鏡檢對OCP的診斷準確率低于MMP，取自非結膜皮膚組織的活檢結果更為準確。還有數據表明，多次重復活檢可增加直接免疫熒光試驗對OCP患者的確診率。Shimanovich等[30]發現52例患者中有13例病例初始活檢呈陰性，多次復檢呈陽性結果。提示當臨床醫生高度懷疑臨床癥狀及表現符合OCP診斷的患者時，應多次重復直接免疫熒光試驗結果，即使沒有直接免疫熒光的確切診斷，仍然應及時考慮全身免疫抑制劑的治療。同時，治療后的活檢結果是評估疾病是否向非活動性轉變的有效手段[31]，對于臨床表現不明顯且需要重復取樣的OCP患者，外周血細胞中中性粒細胞的數目可監測炎癥的活動性和反應性治療[11]。

3治療

根據MMP患者疾病病變程度的不同，采用更為個體化的治療方式。病變僅限于口腔黏膜的情況下優先考慮局部治療，當病變波及全身其它黏膜，例如眼、咽、喉、食管、生殖器時，應早期積極使用全身性藥物[32]。對于OCP患者治療的主要目標是阻止疾病的繼續進展，減輕癥狀的同時預防并發癥。根據統計，通過規范長期的系統治療，90%的病例可以得到有效控制，只有10%的病例發生進展，相比之下，在沒有治療的情況下75%的病例都出現了不同程度的進展[33]。

3.1基礎治療輕至中度OCP患者的一線治療通常首選氨苯砜，可控制對局部治療無反應的全身性緩慢進展的疾病。氨苯砜是一種磺胺類抗生素，具有抗炎和免疫調節的作用，其副作用較多，包括皮膚紅疹、肝毒性及胃腸道反應等[34]。因而為了避免溶血性貧血的發生，蠶豆病的患者禁止使用。替代治療可口服柳氮磺吡啶(1～4g/d)或磺胺吡啶(0.5～1g/d)[35]。中至重度的OCP患者如果在2～3mo后對氨苯砜或其他一線替代藥物治療效果不佳，應盡快全身給予大劑量皮質類固醇沖擊治療，起始劑量可為1mg/(kg·d)。病情嚴重且進展迅速的情況下，應加用免疫抑制劑治療，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)、甲氨蝶呤或環孢霉素。疾病早期階段開始應用環磷酰胺進行全身治療可以有效預防并控制OCP患者的角膜病變[36]，但用藥期間應特別注意全身性的并發癥，如肝、腎毒性或全血細胞減少癥等。

3.2免疫球蛋白對于常規治療失敗或伴有嚴重并發癥的患者可以考慮使用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)[34]。近期有報道表明使用IVIG進行單一療法是治療難治性OCP的一種安全有效的替代方法[37]，其相關的副作用比常規治療低得多[38]。Daneshpazhooh等[39]報道了1例使用免疫球蛋白成功治療的OCP合并新型冠狀病毒肺炎的患者。該患者自確診OCP以來口服潑尼松龍并靜注利妥昔單抗，使用MMF以阻止結膜炎癥進展。發現新冠肺炎后，因免疫抑制藥物對感染過程的影響尚不清楚，停止口服MMF，潑尼松龍減量，同時使用IVIG(30g)進行替代治療。隨后患者新冠肺炎康復，眼部癥狀也明顯得到改善。還有證據顯示高劑量IVIG(2g/kg)可以在新冠肺炎早期阻斷炎癥因子風暴，且避免了患者的免疫抑制[40- 41]。這說明對于OCP伴發新冠肺炎的患者，IVIG可能是一種高效安全的治療方法，允許患者在最小免疫抑制的情況下進行緊急、快速的治療。但由于缺乏大樣本量的研究，還需要進一步的隨訪和更多的病例來評估OCP患者單用IVIG治療的效果。

3.3利妥昔單抗利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞CD20抗原的單克隆抗體[42]，已有研究證明利妥昔單抗(rituximab，RTX)聯合IVIG是難治性自身免疫性疾病的有效診療方案[43-44]。應用RTX治療38例OCP患者，其中29例(76%)在平均14.3mo后進入臨床緩解期，15例患者(39%)在2個治療周期后獲得完全緩解并停止用藥。然而，大多數患者(59%)在完成初始治療后復發，但在使用小劑量強的松龍后復發率降低[45]。這表明RTX可獲得部分類固醇激素的替代效應，但不能完全代替。因此，對于最佳給藥劑量和用藥時間還需要更多的臨床研究來驗證。

3.4腫瘤壞死因子拮抗劑OCP患者的結膜活檢可見TNF-α的表達增加[18]，這提示TNF-α拮抗劑可能是一種有效的治療藥物，可控制對常規免疫抑制劑無反應的嚴重OCP患者的病情。有文獻表明TNF-α拮抗類藥物依那西普在治療環磷酰胺或IVIG無效的患者中取得了令人鼓舞的結果，證實了未來TNF-α拮抗類藥物在治療OCP患者中具有十分巨大的潛力[34,46]。

3.5促腎上腺皮質激素促腎上腺皮質激素是一種由下丘腦-垂體途徑產生的多肽類激素，可刺激糖皮質類固醇的分泌。1例75歲的女性OCP患者曾接受過局部類固醇及環孢素的治療，并因復發性的角膜潰瘍接受了反復多次的羊膜移植[47]。開始患者接受每周2次80U/mL的皮下促腎上腺皮質激素治療，同時逐漸減少全身皮質類固醇的使用，19mo后成功從10mg/d緩慢減量直至徹底停用。最終患者的眼部炎癥明顯改善，且視力穩定，未觀察到明顯的不良反應。Chen等[27]報道了1例乳腺癌合并OCP的80歲女性患者，由于環磷酰胺、利妥昔單抗和靜脈注射IVIG而產生難以忍受的副作用，且氨苯砜及其它免疫抑制劑治療無效。在應用促腎上腺皮質激素治療隨訪了18mo后，眼部疾病進展穩定，且沒有產生嚴重的視網膜退行性病變等副作用。這表明促腎上腺皮質激素可能成為對多種全身免疫抑制劑無效的OCP患者的有效治療新方法。

3.6手術治療

3.6.1眼瞼手術伴有倒睫及瘢痕性內翻的OCP患者可導致角膜上皮病變、新生血管形成、潰瘍及瘢痕化[48]。對這些患者來說，最重要的是糾正瘢痕性瞼內翻以減少局部的角結膜損傷，打破炎癥周期，阻止疾病進展。已報道的多種修復方法包括下瞼縮肌折疊術[49]、黏膜移植術[50]、倒睫手術[51]、前板層復位術[52]等。為了降低手術復發及并發癥的發生率，OCP患者瞼內翻的理想修復方法應該是盡量保留結膜，克服瘢痕牽拉力使眼瞼外翻，同時解決任何額外的眼部解剖病變異常。但目前關于OCP患者使用結膜保留手術技術修復下瞼瘢痕性內翻的成功報道較少。最近，Choung等[53]報道了5例成功使用結膜保留技術(同時進行了外側瞼板折疊或眼輪匝肌縮短術)治療的輕至中度下瞼瘢痕性瞼內翻的患者。最長隨訪22mo無OCP炎癥再激活病例，證明在恢復下眼瞼邊緣解剖位置及防止術后局部疾病復發方面，保留結膜的手術方法是切實有效的。

3.6.2角膜移植手術對于病變晚期的OCP患者，一些外科手術干預是很有必要的，例如在角膜病變嚴重的情況下進行角膜移植手術治療，以期最大程度地改善患者的視力[54-55]。由于OCP為潛在的進行性及持續性的炎癥疾病，行常規的角膜移植手術的患者通常預后不良[56]。此時，人工角膜是一個不錯的替代治療方式[57]，1例患有OCP的64歲男子植入了雙眼人工角膜K-pro[58]，術后右眼最佳矯正視力從對數視力表0.04提高至0.3。表明在疾病控制良好的情況下人工角膜移植手術極大程度地改善了患者的視力，并提高了生活質量。

3.6.3白內障手術由于持續的眼部炎癥和長期類固醇類藥物的使用，OCP患者白內障的形成往往發生在早期[56]，其是否應該進行白內障摘除術目前爭議很大，部分學者認為在沒有全身應用免疫抑制劑的情況下，對影響結膜的OCP患者進行的外科手術通常會加速視力喪失并導致疾病急性加重。因此，為了降低復發和并發癥的發生率，眼部手術應推遲到炎癥得到滿意控制后進行[44]。

然而盡管術前在疾病緩解的情況下進行了系統性的免疫調節，對OCP患者的結膜進行輕微的操作也有可能引發疾病的再激活[59-60]。OCP患者17例34眼接受了IVIG單藥治療，確診時平均年齡60.7歲，隨訪12～140mo，最終26眼(76.5%)獲得有效緩解，其中9眼接受了白內障手術，2眼手術后復發(22.2%)。未手術的17眼仍處于緩解狀態[37]。這證明在疾病緩解期進行手術并不是萬無一失的，需要規范的臨床指標來確定最佳手術時機，以最大限度地提高手術效果并防止局部疾病惡化。

在白內障手術麻醉方面，對于大多數預期手術時間可能延長的病例，應首選球周阻滯。在角膜透明度良好的患眼中，應盡可能的選用對眼表操作較少的白內障超聲乳化摘除術。如角膜瘢痕形成較為嚴重時，可以通過角膜或角膜緣切口進行白內障囊外摘除術。為了避免結膜穹窿瘢痕萎縮，可在術中局部和結膜下應用絲裂霉素C改善術后效果[61]。但OCP患者的眼部手術旨在暫時緩解癥狀，無法徹底治愈。此外，如果在圍手術期及術后階段沒有很好地控制眼部炎癥，可能會導致術后潰瘍性角膜炎等眼部并發癥的發生[62]。因此，對于此類疾病的治療，眼科臨床醫師應與內分泌及皮膚科醫師進行密切合作以最大程度地改善患者病情。

4小結

迄今為止，OCP患者眼部纖維化的確切機制仍不清楚。確定疾病的發病機制是尋求有效的藥物治療的最佳方法，希望能從控制疾病纖維化發展到能夠徹底成功治愈自身免疫性疾病。如前所述，整合素β4抗原、中性粒細胞以及p75NTR等多種細胞因子在疾病纖維化和組織重塑的發展中起重要作用。GALC基因可能為主要致病基因。藥物的選擇應采用“階梯式”方法，從副作用最小的藥物開始逐漸更換，直到穩定控制疾病的發展?；加袊乐豋CP的患者是否應該進行手術的決定仍需十分慎重，最終必須在手術風險及獲益之間取得平衡，避免引起活動性炎癥導致不可逆的結膜瘢痕化。需要進一步的研究來更好地理解OCP的患病機制，并開發長期有效的治療方法。