中醫(yī)藥在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

王 璇

《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》指出2018年全球新增癌癥患者1810萬例，死亡970萬例，且癌癥是目前每個(gè)國家主要死亡原因[1]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫功能息息相關(guān)，惡性腫瘤患者常存在免疫功能的低下，且在抗腫瘤治療的過程中容易造成患者免疫功能進(jìn)一步下降，因此，如何改善腫瘤患者的免疫功能，提高腫瘤患者的臨床療效是臨床上值得關(guān)注的課題之一。隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，免疫治療已經(jīng)成為惡性腫瘤綜合治療中重要組成部分。其中以PD-1單抗及PD-L1單抗為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種惡性腫瘤中均取得良好的臨床療效，但在治療過程中?？沙霈F(xiàn)皮疹、肝炎、胃腸炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-Related Adverse Events, ir AEs)[2,3]。雖然大多數(shù)ir AEs尚可耐受，但也有少數(shù)可并發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至導(dǎo)致患者死亡[4]。

中醫(yī)學(xué)關(guān)于免疫的論述，最早見于《免疫類方》。其認(rèn)為疾病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體陰陽平衡、正邪相爭有著密切的關(guān)系。當(dāng)陰陽平衡，機(jī)體免疫功能正常，則能與邪氣抗?fàn)?、祛除邪氣，避免疾病的發(fā)生，若陰陽失衡、正氣虛衰，或邪氣亢盛、機(jī)體抵抗力下降、免疫功能紊亂、正氣不足以衛(wèi)外，則導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對免疫的認(rèn)識相同[5]。另外，腫瘤免疫功能不僅與機(jī)體陰陽失衡有關(guān)，還與脾腎功能減退及氣血津液輸布失常等密切相關(guān)。脾腎功能的強(qiáng)弱是正氣(元?dú)?盛衰的關(guān)鍵，脾腎功能健運(yùn)是機(jī)體免疫功能正常運(yùn)行的基礎(chǔ)。因此重視調(diào)理脾胃、調(diào)整陰陽平衡成為中醫(yī)免疫治療的重要指導(dǎo)理論，也是其重要組成部分。近年來多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥在腫瘤免疫治療中起著重要作用，其不僅可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子及腫瘤免疫微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，而且與腫瘤免疫治療聯(lián)用還可以起到減毒增效的功能?，F(xiàn)就近10年中醫(yī)藥在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 中藥成分在腫瘤免疫中的應(yīng)用

現(xiàn)代研究證實(shí)中藥中多糖類、黃酮類、皂苷類等多種有效成分均可提高機(jī)體免疫水平，防止腫瘤增殖并擴(kuò)散。

1.1 多糖類黃芪是常用補(bǔ)益正氣的中藥之一，黃芪的主要化學(xué)成分黃芪多糖能夠抑制腫瘤生長，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，與黨參多糖聯(lián)用可增加荷瘤小鼠外周血中T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)，提高腫瘤免疫應(yīng)答[6]。茯苓多糖是茯苓的主要化學(xué)成分，現(xiàn)代藥理研究表明茯苓多糖具有抗腫瘤、提高免疫力等作用，其能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及 IgA、IgG、IgM的合成，降低IL-10水平，進(jìn)而調(diào)控機(jī)體免疫平衡[7]。

1.2 黃酮類水飛薊賓常用于抗炎、減輕化療毒副反應(yīng)等，其主要是從水飛薊種子中提取的黃酮類成分。研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以通過抑制免疫功能低下或合并嚴(yán)重免疫缺陷的小鼠中髓源性抑制性細(xì)胞數(shù)量的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤免疫[8]。白花蛇舌草中總黃酮成分可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)減輕免疫抑制小鼠的免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。

1.3 皂苷類人參大補(bǔ)元?dú)?，人參皂苷為人參的主要成分，其可以促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，提高TNF-α、IL-6的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能[10]。盤龍參具抗腫瘤效用，其主要成分洛羅蘭糖苷可以通過下調(diào)Bcl-2信號，抑制髓樣細(xì)胞系的活性并促進(jìn)其凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的效果[11]。

1.4 其他紫蘇醇為二環(huán)雙萜內(nèi)脂類成分，其可調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境，抑制腫瘤的生長，減少腫瘤的發(fā)生[12]。白術(shù)揮發(fā)油等多種成分能增強(qiáng)抗腫瘤的免疫作用，抑制多種腫瘤的增殖[13]。雷公藤內(nèi)脂多種細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答[14]。半枝蓮是常用的抗腫瘤治療藥物之一，其可通過下調(diào)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞改善荷瘤小鼠的免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[15]。

2 中藥復(fù)方在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的應(yīng)用

中醫(yī)認(rèn)為癌癥患者多為虛實(shí)夾雜之證。正所謂無虛不生癌，正氣不足是癌腫發(fā)生的基礎(chǔ)，痰、毒、瘀等多種致病因素相互錯(cuò)雜而致瘤，故治以扶正祛邪為主。張森等[16]采用扶正消瘤方聯(lián)合放射治療治療食管癌患者，可提高T淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平，降低放射性食管炎等放療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。馮曉飛[17]認(rèn)為中晚期食管癌患者多為陰陽雙虛之證，故 在化療的基礎(chǔ)上予以具有補(bǔ)氣、扶正、養(yǎng)陰、治癌作用的補(bǔ)益制癌飲，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益制癌飲可通過增加CD3+、CD4+的表達(dá)等提高患者免疫功能，改善患者免疫抑制狀態(tài)，調(diào)控腫瘤的進(jìn)展，并降低骨髓抑制等化療不良反應(yīng)。

惡性腫瘤多以五臟陰陽氣血虛損為主，腎、脾分別為人體先、后天之本，與免疫細(xì)胞的發(fā)育成熟及免疫功能的正常發(fā)揮等息息相關(guān)，脾虛可以導(dǎo)致患者細(xì)胞免疫及體液免疫降低，腎精腎氣虛損常可致正氣不足，故健脾補(bǔ)腎法是臨床上常用于治療腫瘤的另一指導(dǎo)原則。邵扣鳳[18]采用參苓白術(shù)散聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，并檢測患者外周血炎性因子及免疫細(xì)胞水平，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可通過提高CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，提高患者免疫功能，并可降低TNF-α及 IL-6 等炎性因子水平，改善患者炎性反應(yīng)，提高化療效果。周歡[19]通過對比溫脾益腎方聯(lián)合化療與單純化療治療脾腎陽虛型中晚期肺腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，溫脾益腎方能促進(jìn)Th2細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，改善患者免疫功能及中醫(yī)臨床癥狀。

3 中醫(yī)藥在常見ir AEs中的應(yīng)用

PD-1單抗、PD-L1單抗是目前常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑[20]，其主要通過抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞活化增殖，增強(qiáng)免疫應(yīng)答能力，減輕免疫抑制作用，從而達(dá)到抗腫瘤目的[21]。研究發(fā)現(xiàn)蟲草素[22]、人參皂苷[23]及黃芪甲苷[24]等多種中藥成分可通過增強(qiáng)CD4+等T淋巴細(xì)胞的增殖及殺傷作用，調(diào)控淋巴細(xì)胞PD-1/PD-L1的表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤免疫，改善腫瘤免疫逃逸，增強(qiáng)抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療雖能有效改善惡性腫瘤患者的臨床癥狀，提高臨床療效，但在治療過程中仍可出現(xiàn)皮疹、肝炎、胃腸炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等ir AEs。雖然大多數(shù)ir AEs的嚴(yán)重程度較低，多集中在1、2級，但也有少數(shù)可并發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至導(dǎo)致患者死亡[25,26]。中醫(yī)藥可參與抗腫瘤的全過程，不僅可以增強(qiáng)患者免疫功能，而且在緩解常見ir AEs方面亦發(fā)揮著重要作用。

3.1 皮膚不良反應(yīng)約有44%的患者在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)可伴發(fā)斑丘疹、瘙癢、苔蘚樣皮炎、白癜風(fēng)等皮膚不良反應(yīng)[25]。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，Phillips等[27]通過檢測接受免疫治療并出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚損傷的患者外周血中炎性因子及免疫因子發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制可能與嗜酸性粒細(xì)胞、IL-6、IL-10及IgE的增高有關(guān)。中醫(yī)學(xué)尚無免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的病名，根據(jù)臨床癥狀將其歸屬于“藥毒疹”范疇。認(rèn)為其發(fā)病主要與患者素體不足，風(fēng)、熱、毒、濕蘊(yùn)結(jié)于皮膚有關(guān)，故治療上多采用野菊花、白鮮皮、苦參、金銀花、黃芩等清熱解毒、燥濕止癢為主的藥物[28]。彭艷梅等[29]采用止癢平膚液治療靶向藥物治療后出現(xiàn)藥物性皮疹的患者，發(fā)現(xiàn)止癢平膚液可以有效緩解皮疹、皮膚瘙癢及干燥等藥物性皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并無不良反應(yīng)。李穎賢[30]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)口服止癢劑或金銀花水外敷能提高治療效果，有效緩解PD-1抑制劑引起的皮膚瘙癢等皮損狀況，且多服用溫脾養(yǎng)胃的食物能減輕因使用免疫抑制劑所致的惡性嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)。

3.2 胃腸道毒性胃腸道毒性是常見的ir AEs之一，多表現(xiàn)為腹瀉或腸道炎癥，可伴有腹痛、惡心嘔吐等。腸道菌群是人體腸道的正常微生物，與人體健康息息相關(guān)。正常情況下，其可促進(jìn)胃腸道蠕動并參與調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障的防御功能及免疫功能。當(dāng)動態(tài)平衡被打破，腸道菌群失衡，則可導(dǎo)致腹瀉等疾病的發(fā)生。劉甜[31]通過探討腸道菌群與使用免疫抑制劑治療的肺癌患者腹瀉的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變與腹瀉發(fā)生密切相關(guān)，可作為篩查免疫相關(guān)性腹瀉的新標(biāo)志物。中醫(yī)認(rèn)為腹瀉的基本病機(jī)為脾虛濕盛，脾虛無以運(yùn)化水液，致濕盛致瀉，且脾虛可導(dǎo)致消化吸收功能紊亂，腸道菌群失調(diào)。白術(shù)味甘，微苦，具有補(bǔ)脾健胃、燥濕利水等功效，現(xiàn)代藥理研究表明白術(shù)能改善胃腸道免疫功能，調(diào)節(jié)腸道菌群，在改善各種類型的腹瀉、腸炎等方面均有一定療效[32]。張帆等[33]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)具有清熱燥濕作用的黃芩湯與索拉菲尼聯(lián)用時(shí)可提高患者臨床療效，且可調(diào)節(jié)腸道菌群，緩解索拉菲尼所致腹瀉的持續(xù)時(shí)間及發(fā)生程度。

4 結(jié)語

隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，免疫治療成為繼手術(shù)、放化療及靶向治療后的又一治療手段。腫瘤免疫治療主要通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤免疫逃逸等方式抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。相比于傳統(tǒng)治療方式，腫瘤免疫治療能顯著延長患者的生存期，但在治療過程中仍可出現(xiàn)皮膚、胃腸道毒性等免疫相關(guān)不良反應(yīng)。中醫(yī)藥能提高惡性腫瘤患者免疫功能，且與免疫抑制劑聯(lián)用可以改善患者免疫紊亂狀態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤作用，還可以在一定程度上緩解ir AEs。但現(xiàn)階段的研究多集中在中醫(yī)藥影響免疫因子水平的表達(dá)上，對中醫(yī)藥抗腫瘤治療的免疫靶點(diǎn)及機(jī)制的研究不夠深入。因此，在后續(xù)的研究中，應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤免疫的機(jī)制及免疫靶點(diǎn)的研究，更好地揭示中醫(yī)藥與腫瘤免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系，為中醫(yī)藥抗腫瘤免疫治療提供依據(jù)。