帕金森病陽虛相關證候的研究進展*

黃小燕 丁玲麗 陸 艷

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一種臨床上常見的中樞神經系統退行性疾病。本病中老年人群多發，60歲以上者發病率可高達1%[1]。臨床上不僅會出現靜止性震顫、運動遲緩、肌強直等運動癥狀，還會出現便秘、抑郁、流涎、小便失常等非運動癥狀，嚴重影響了患者的生活質量[2,3]。PD 發病機制復雜，研究顯示與α-突觸核蛋白(Alpha Synuclein)積聚、神經炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙等多方面密切相關[4]。病理特征主要包括中腦黑質多巴胺能(Dopamine，DA)神經元的變性丟失以及路易小體的出現。目前臨床上采用最多的是DA替代療法，但治療后期會出現療效減退以及精神異常、異動癥等不良反應[5]。中醫從整體出發辨證施治，對于本病有明顯的治療優勢，臨床效果佳。不少醫家不斷發現PD主要病機不拘泥于陰虛風動，從“陽虛”角度論治本病亦取得療效。現將PD“陽虛”相關證候的近5年研究進展進行闡述。

1 PD與陽虛

PD屬于中醫“顫證”范疇，其非運動癥狀常被歸于“汗證”“便秘”“眩暈”及“癃閉”等范疇。傳統認識中本病病機多以肝腎虧虛、陰虛風動為主。但陰陽二者，相生相長，互根互用，不可分割。后世醫家不斷探索發現PD患者在疾病發展過程中多存在陽氣虧虛之弊，且有程度偏重之嫌，在PD診療過程中不可忽視。

從PD運動癥狀來看，早在《黃帝內經》中就有記載:“陽氣者，精則養神，柔則養筋”。指出陽氣內養神，外養筋，人體的生命活動離不開陽氣的溫養。張介賓《類經》中亦有記載:“筋之運動便利，陽氣之柔和也……陽氣去則神氣亂，筋骨廢”。可見陽虛會導致筋脈失養、運動不利，表現為震顫、運動遲緩、強直等。

在非運動癥狀方面，機體陽氣失固，汗液外泄，可見多汗；脾腎陽虛，溫攝失司，多見涎唾；陽氣不足，推動無力可致便秘；清陽不升，腦失于溫養，可見眩暈；腎陽虛衰，氣化無權，可見夜尿增多；腎精虧虛，無以生髓充腦，久之則智力受損，發為癡呆。由此可見，陽虛與PD非運動癥狀關系密切。

2 中醫臨床研究

中醫經過長期的醫療實踐探索，對PD的治療積累了豐富的臨床經驗。大量臨床研究發現中醫針對PD 發病機制存在多方面的干預作用。許多具有溫陽作用的中藥復方、針灸治療在PD臨床研究中被證實具有較好療效。

2.1 中藥復方臨床研究在臨床研究中，許多醫家對于本病從整體出發，辨證論治，重視溫補脾腎之陽，取得了較好的臨床療效。一些具有溫陽功效的中藥復方可明顯改善PD患者的運動癥狀和非運動癥狀，且不良反應少。章林等[6]臨床研究發現新加附子湯(藥物組成：附片15～30 g，桂枝30 g，白術30 g，淫羊藿15 g，續斷15 g，烏藥15 g，巴戟天20 g，燙狗脊30 g，炮姜30 g，葛根30 g，川芎15 g，羌活15 g，甘草5 g。隨癥加減)可明顯改善PD患者的睡眠和運動障礙。肖榕[7]對陽虛肝郁型PD伴抑郁狀態的患者予以自擬的溫脾益腎解郁方(干姜、炮附片、柴胡等) 聯合鹽酸帕羅西汀片治療，療效顯著且不良反應少。陳弘婧等[8]運用自擬的溫陽解郁方(炮附片、巴戟天、柴胡等)可有效改善帕金森病抑郁(Parkinson’s Disease with Depression，PDD)患者的運動障礙和抑郁狀態。董宏利[9]在常規治療基礎上增予潤腸通便方(藥物組成：當歸15 g，肉蓯蓉15 g，瓜蔞仁20 g，鎖陽10 g，枳殼10 g，懷牛膝15 g，火麻仁15 g，檳榔10 g，何首烏10 g，麥冬10 g，炙甘草5 g)治療脾腎陽虛型PD便秘患者取得較好的臨床療效。陳暢等[10]臨床予溫腎養肝方(藥物組成：肉蓯蓉30 g，制首烏30 g，懷山藥20 g，烏藥20 g，益智仁30 g，鉤藤20 g)治療PD患者可顯著改善患者的非運動癥狀。

2.2 針灸治療臨床研究近年來，隨著醫學事業發展，越來越多的針灸治療方法被應用于臨床實踐。不少醫家借助針灸治療來調節PD患者的氣血陰陽，有效減輕了PD患者的疾病痛苦。蘭思楊等[11]以王樂亭經驗方(主穴取百會、大椎等王氏督脈十三針，曲池、陽陵泉等王氏手足十二針)金針配合火針(督脈十三針、肌筋膜緊張壓痛點)治療原發PD療效顯著。頭部為諸陽之首,人體的手足三陽經均交接于頭部，臨床上針刺頭部治療PD效果亦佳。錢浩等[12]對70例PD患者進行頭電針治療(主穴取頂顳前斜線、額旁3線、頂旁1線、頂旁2線、枕下旁線，得氣后于頂顳前斜線接用G6805-II電針儀，連續波、100 Hz、強度2～4 mA，留針30 min，1次/d，連續治療6 d后休息1 d)，治療5周后患者的運動障礙和非運動癥狀均有明顯改善。鄧聰等[13]發現督脈溫針灸(主穴取百會、風府、脊中、懸樞、腰陽關等，針刺后予艾灸2柱，溫針灸留針30 min)配合焦氏頭皮針(主穴取舞蹈震顫區，得氣后連接G6805型電針儀，電流強度1～2 mA，頻率50～100次/s，強度以能耐受為度，留針30 min)可顯著改善PD患者的嗅覺障礙。

3 醫家經驗

在長期的臨證實踐中，不少醫家認識到PD中“陽虛”這一重要病機不可忽視，從溫陽角度治療PD患者取得了較好的臨床療效。趙楊認為PD的病機核心在于腎陽虛、肝血虛，治療以溫腎養肝為大法，對陽虛導致的PD流涎、便秘、夜尿增多等癥治療效果明顯[14-16]。陸艷等[17]從“陽虛風動”的角度辨治帕金森病異動癥(Levodopa-Induced Dyskinesia，LID)，認為LID的病理性質以陽虛為主，與風、痰、瘀相關。臟腑陽氣虧損,脈絡空虛，經絡、筋脈失溫,導致肢體失任，產生內風。中晚期PD患者陽虛癥狀尤甚，“多動”和“少動”癥狀交替或不規律出現，治療應重在溫腎養肝、溫陽熄風，配以健脾、化痰、行瘀等治療。陳弘婧等[8]認為“水寒木郁”是PDD發病的重要機制,陽虛水寒為其發病根本，肝木郁滯則為發病肇始。蘭思楊等[11]認為PD是由于陽氣虛衰、髓海不足導致，兼有痰瘀等標實之象，應以溫補元陽、填補髓海為治療原則。符文彬認為PD的主要病機在于陽氣虧虛、經脈失養；治療應注重扶陽,重用灸法；采用“一針二灸三鞏固”的針灸療法，結合針刺、艾灸和皮內針埋針治療PD取得較好的臨床療效[18]。李果烈認為PD是由于肝腎陰陽失調引起，治療應分期論治，早期以陰虛陽亢為主，重在補陰；中期陰陽兩虛，二者需當并補；后期以陽虛為主，重在溫陽[19]。

4 動物模型實驗研究

目前PD尚無藥物根治。中藥對 PD 的治療作用受到越來越多的關注，相關動物模型實驗研究也逐年增多。一些具有溫陽、壯陽作用的中藥及其提取物、中藥復方、針灸治療已被證實具有良好的疾病修飾作用。

4.1 中藥及其提取物藥理學研究顯示，一些具有溫陽作用的中藥及其活性成分可通過抗炎、抑制內質網應激，抑制凋亡等多途徑、多靶點發揮作用[20]。李曉健等[21]研究發現香椿子中的香椿子多酚能夠抑制PD大鼠膠質細胞活化，減輕神經炎癥，有效保護PD大鼠的黑質DA神經元。裴媛等[22]研究發現獨活及獨活香豆素能夠抑制內質網應激，對PD模型大鼠腦黑質DA神經元具有保護作用。肉蓯蓉具有溫腎陽、益精血的作用，有研究[23]顯示肉蓯蓉顆粒可保護PD大鼠模型黑質和紋狀體的DA神經元。楊莎莎等[24]研究發現肉蓯蓉可抑制GSK-3β、P-β-catenin蛋白的活性，增加β-catenin蛋白表達，啟動Wnt信號通路，保護PD模型大鼠神經元；亦可通過影響PI3K/Akt信號通路減少神經細胞凋亡[25]。巴戟天具有補腎陽、強筋骨的作用，現有研究[26，27]發現其低聚糖成分可通過調控前額葉皮層的BDNF-GSK-3β-β-Catenin通路發揮抗抑郁的作用；其寡糖成分可有效調節神經營養通路中的關鍵節點。淫羊藿是臨床補腎陽常用藥，研究發現從中提取的黃酮類化合物淫羊藿苷(Icariin，ICA)可通過 Nrf2 依賴的方式減弱膠質細胞介導的神經炎癥，并能通過抑制NF-KB 途徑的激活保護 DA 神經元免受 LPS/6-OHDA 誘導的DA神經元損傷、抑制小膠質細胞活化和促炎癥因子的產生[28，29]。

4.2 中藥復方實驗研究許多研究者通過應用 PD 動物模型對具有溫陽、補陽作用的中藥復方治療PD 的作用機制進行了深入探究。王海明等[30]研究發現補腎活血飲(由山萸肉、石菖蒲、制首烏、肉蓯蓉、當歸、丹參、蜈蚣等組成)能促進PD伴發抑郁模型大鼠腦組織NPY釋放，保護腦組織，改善PD大鼠抑郁樣行為。于磊等[31]研究發現補腎活血顆粒(由山萸肉、枸杞子、淫羊藿、肉蓯蓉、石菖蒲等組成)能上調VEGF、Trkb蛋白表達、營養神經細胞、增強血管新生和下調Tau蛋白表達從而抑制細胞凋亡，保護PD大鼠神經元。

4.3 針灸實驗研究研究顯示電針治療(主穴取“風府”和“太沖”，針刺后連接G6805電針儀，連續波，電流強度以大鼠腿部輕微抽動為宜，頻率120次/min，20 min/次，1 次/d，28 d)可以抑制PD模型大鼠α-syn的集聚，減少細胞毒性，保護多巴胺能神經元從而抑制PD的發展，其機制與干預分子伴侶介導的自噬、抑制內質網應激相關基因的表達密切相關[32，33]。艾灸治療(每天相同時間艾灸“風府”“關元”和“足三里”，15 min/穴，1 次/d，14 d)可增多PD模型大鼠Parkin相對表達量，提高線粒體自噬水平，減少USP 30相對表達量，有效降解表達過度的USP 30[34]。

5 總結與展望

PD是臨床常見多發病，發病機制莫衷一是，許多證候可夾雜出現。在治療過程中，靈活運用中醫思維把握PD中醫證候具體方向會對臨床療效產生積極作用。一直以來本病常被認為以陰虛風動為主，通過查閱近年來關于PD陽虛相關證候的研究，可見陽虛這一病理因素逐漸得到了認可和重視。基于陰陽互根互用的理論基礎，在臨床遣方用藥時重視“陽虛”這一重要病理因素，針對陽虛證候進行對癥治療，可有效改善PD患者運動障礙和非運動障礙，減輕患者疾病痛苦。

在后續的研究中，我們需要擴大樣本量，完備PD證候要素分析，繼續探索陽虛作為重要病理因素在疾病發生發展過程的演變規律，為臨床診治PD提供新思路。同時，中醫藥治療PD的具體作用機制與靶點也需在今后研究中進一步探究。