超阿替普酶溶栓時(shí)間窗4.5～6.0小時(shí)急性腦梗死尿激酶溶栓療效研究

杜興梅，唐妍妍

(永州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000)

腦血管疾病是嚴(yán)重危及人類健康的一類疾病，急性腦梗死(ACI)占急性腦血管病的80%[1]?？焖倩謴?fù)缺血半暗帶的血液供應(yīng)是治療ACI患者的關(guān)鍵，藥物快速開(kāi)通血管方法之一是進(jìn)行靜脈溶栓，在腦灌注成像識(shí)別的未顯影患者中急性缺血性腦卒中4.5～9.0 h靜脈溶栓仍然有效[2]。目前，國(guó)內(nèi)外指南予以4.5 h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓進(jìn)行了最高推薦[3]，6.0 h內(nèi)給予尿激酶在國(guó)外指南中無(wú)推薦，依據(jù)為我國(guó)“九五”攻關(guān)課題支持[4-5]，尚未在國(guó)際上被采用，還需大樣本及高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)。本研究回顧性分析了168例發(fā)病4.5～6.0 h的超阿替普酶靜脈溶栓時(shí)間窗接受尿激酶溶栓治療的ACI患者的療效及安全性，旨在為治療超阿替普酶時(shí)間窗的ACI患者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2017年6月至2020年10月本院收治的發(fā)病4.5～6.0 h的ACI患者168例，按不同治療方法分為治療組和對(duì)照組，每組84例。治療組患者中男55例，女29例；平均年齡(67.01±8.67)歲。對(duì)照組患者中男60例，女24例；平均年齡(63.60±9.67)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)發(fā)病4.5～6.0 h并符合靜脈溶栓的ACI患者；(2)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的患者；(3)年齡18～80歲；(4)通過(guò)1次CT或磁共振成像檢查確診者；(5)簽署本研究知情同意書(shū)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤等疾??；(2)頭顱CT、磁共振成像檢查提示腦出血或大面積ACI患者；(3)近2周內(nèi)給予手術(shù)治療者；(4)24.0 h內(nèi)使用過(guò)低分子肝素進(jìn)行治療，以及48.0 h內(nèi)使用新型抗凝藥物(達(dá)比加群、阿曲加班、利伐沙班)等，已使用抗凝藥物者且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值大于1.7或凝血酶原時(shí)間大于15 s；(5)有急性出血傾向患者，顱內(nèi)及其他重要臟器嚴(yán)重受損者；(6)血壓大于或等于180/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血糖低于2.8 mmol/L或高于22.22 mmol/L。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1治療組 使用尿激酶靜脈溶栓治療[6]，靜脈滴注100萬(wàn)IU或150萬(wàn)IU注射用尿激酶配制注射用滅菌生理鹽水或5%葡萄糖溶液100 mL，30 min內(nèi)滴完，溶栓治療24.0 h中密切關(guān)注患者生命體征，并仔細(xì)觀察患者有無(wú)頭痛、惡心、嘔吐等，若考慮患者發(fā)生病情變化應(yīng)立即復(fù)查頭顱CT，溶栓治療24.0 h后頭顱CT檢查結(jié)果顯示未見(jiàn)顱內(nèi)出血?jiǎng)t給予口服阿司匹林腸溶片或氯吡格雷片抗血小板聚集治療。

1.2.1.2對(duì)照組 入院后立即給予口服抗血小板聚集治療[7]。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[8]評(píng)估2組患者臨床療效，以及入院時(shí)、治療后24 h、(7±2)d、出院當(dāng)天神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS分值為0～42分。無(wú)效為NIHSS評(píng)分降低40%以內(nèi)[6]，臨床癥狀未見(jiàn)緩解，甚至加重；有效為NIHSS評(píng)分降低40%～90%；顯效為NIHSS評(píng)分降低90%以上,臨床癥狀完全消失。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[6]。NIHSS評(píng)分越高表示腦神經(jīng)系統(tǒng)受損越嚴(yán)重。(2)應(yīng)用改良Rankin量表(mRs評(píng)分，6分制)[9]評(píng)估2組患者出入院時(shí)神經(jīng)功能，mRs評(píng)分越低表示神經(jīng)功能恢復(fù)越好。應(yīng)用Barthel指數(shù)(BI)評(píng)估2組患者出入院時(shí)日常生活能力，分?jǐn)?shù)越高表示生活自理能力恢復(fù)越好。(3)觀察2組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，包括顱內(nèi)出血、牙齦出血、血尿等。

2 結(jié) 果

2.12組患者臨床療效比較 治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.22組患者入院時(shí)，治療后24 h、(7±2)d，出院當(dāng)天NIHSS評(píng)分比較 2組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后NIHSS評(píng)分均明顯下降，且治療組患者治療后24 h、(7±2)d，出院當(dāng)天NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者入院時(shí)，治療后24 h、(7±2)d，出院當(dāng)天NIHSS評(píng)分比較分)

2.32組患者出入院時(shí)mRs評(píng)分比較 2組患者入院時(shí)mRs評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者出院時(shí)mRs評(píng)分均明顯降低，且治療組出院時(shí)患者mRs評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者出入院時(shí)mRs評(píng)分比較分)

2.42組患者出入院時(shí)BI比較 2組患者入院時(shí)BI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者出院時(shí)BI均明顯提高，且觀察組患者出院時(shí)BI明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者出入院時(shí)BI比較

2.5相關(guān)影響因素logistic回歸模型分析 性別、年齡、吸煙、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高血壓、冠心病是影響ACI患者尿激酶靜脈溶栓療效的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，三酰甘油與ACI患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 相關(guān)影響因素logistic回歸模型分析

2.62組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療組患者中發(fā)生顱內(nèi)出血5例，牙齦出血3例，再灌注1例，并發(fā)癥發(fā)生率為10.71%；治療組患者中發(fā)生顱內(nèi)出血2例，血尿1例，并發(fā)癥發(fā)生率為3.57%。2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.086，P>0.05)。

3 討 論

ACI是急性腦血管病患者永久性殘疾的主要原因[9]。對(duì)ACI患者而言，時(shí)間就是生命，靜脈溶栓治療已被認(rèn)為是目前最重要的有效治療措施[11-13]，而且有研究認(rèn)為，4.5～6.0 h是有效搶救缺血半暗帶組織的重要治療時(shí)間窗[11-13]，對(duì)患者預(yù)后具有非常重要的臨床意義。尿激酶是常用的溶栓藥物,是從一些經(jīng)過(guò)人體腎臟培養(yǎng)的組織中所提取出來(lái)的一種酶活性蛋白質(zhì)，可以有效激活纖維蛋白酶原,降解纖維蛋白凝血塊，抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)血小板聚集,提高二磷酸腺苷酶活性,促進(jìn)血栓快速溶解[11-13]，疏通阻塞的腦血管,快速、有效地?fù)尵葒?yán)重缺血的腦組織，使損傷的神經(jīng)細(xì)胞及腦組織得到最大限度的修復(fù)[11-13]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組,說(shuō)明尿激酶治療的療效優(yōu)于常規(guī)抗血小板聚集。BOUREKAS等[19]研究表明，人體將發(fā)生一系列生理變化，包括大腦損傷后釋放大量氧自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜和細(xì)胞器受損，并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞大規(guī)模死亡。如果能實(shí)施及時(shí)、有效的治療，可以促進(jìn)缺血半暗帶的血液循環(huán)，恢復(fù)缺血組織的功能。劉暖林等[20]研究表明，尿激酶靜脈溶栓治療組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS分?jǐn)?shù)下降輻度均比對(duì)照組更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明尿激酶靜脈溶栓能顯著促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療組患者BI高于對(duì)照組,mRS評(píng)分低于對(duì)照組,說(shuō)明早期尿激酶溶栓治療比常規(guī)抗血小板聚集藥物治療效果更好，能有效改善患者日常生活適應(yīng)能力。本研究相關(guān)影響因素logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡是影響ACI患者尿激酶靜脈溶栓療效的危險(xiǎn)因素之一。繼發(fā)于超早期靜脈溶栓治療的顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化是臨床醫(yī)師最關(guān)心的問(wèn)題。ZENG等[21]研究表明，尿激酶靜脈溶栓后出血并發(fā)癥發(fā)生率為9.4%。BAO等[22]發(fā)現(xiàn)，接受尿激酶治療的患者出血頻率較低；然而本研究結(jié)果顯示，發(fā)病4.5～6.0 h接受尿激酶治療的84例患者中發(fā)生顱內(nèi)出血5例。鑒于上述發(fā)現(xiàn)，建議對(duì)一些未能在4.5 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療的ACI患者考慮將6.0 h使用尿激酶作為有效選擇。

尿激酶因價(jià)格低廉，治療時(shí)間窗相對(duì)較長(zhǎng)，在我國(guó)被廣泛使用，尤其是地市級(jí)以下醫(yī)院，但尿激酶靜脈溶栓對(duì)ACI患者的作用目前在國(guó)際上仍存在爭(zhēng)議[23-24]。在臨床實(shí)踐應(yīng)用中只有中國(guó)和日本[25]使用尿激酶靜脈溶栓治療ACI患者。本研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)病4.5～6.0 h的ACI患者需評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和獲益，在排除絕對(duì)禁忌證后應(yīng)積極給予尿激酶靜脈溶栓治療，對(duì)尿激酶的治療有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)將能更好地用于指導(dǎo)其臨床治療。

本研究不足之處：(1)參閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)發(fā)病4.5～6.0 h的ACI應(yīng)用尿激酶的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)的研究較少見(jiàn)。(2)本研究為回顧性分析，樣本量有限。因此，尚需大樣本量、前瞻性研究為尿激酶溶栓應(yīng)用的安全性及有效性提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。