唑來膦酸治療糖尿病伴骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)及其影響*

曾 芳，唐 萍，段歡歡，崔 龍，彭映紅

(武警重慶總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400061)

隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年上升，WHO預(yù)計(jì)，到2045年全球18歲以上成人糖尿病人數(shù)將增長(zhǎng)至6.42億[1]。糖尿病隨著病程的進(jìn)展，約1/3糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松癥[2 ]。骨骼疼痛、駝背、脊柱彎曲是骨質(zhì)疏松常見的臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致骨折，影響患者的生活質(zhì)量。目前，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物按作用機(jī)制分為骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽類、降鈣素類、絕經(jīng)激素治療、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑、特異性RANKL人源化單抗)、骨形成促進(jìn)劑(PTH類似物)、雙重治療藥物(鍶鹽、硬骨素單抗)、骨礦化促進(jìn)劑(活性維生素D及類似物、維生素K2類)[3]，其中雙磷酸鹽為常見治療用藥，唑來膦酸是第3代雙磷酸鹽抑制劑，為目前國(guó)際推薦治療骨質(zhì)疏松癥的一線抗骨質(zhì)疏松治療藥物，每年輸注1次，簡(jiǎn)單方便，深受廣大骨質(zhì)疏松患者青睞。T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者相比于普通骨質(zhì)疏松癥患者，骨吸收更顯著，骨轉(zhuǎn)化率下降明顯，且更容易出現(xiàn)包括髖部、脊柱在內(nèi)的骨折風(fēng)險(xiǎn)，而糖尿病病程越長(zhǎng)的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加更明顯[4-5]。唑來膦酸為骨吸收抑制劑，不但增加骨礦物密度、減慢骨流失速度，減少骨吸收，而且在減少骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)方面效果顯著[6-7],在治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥能取得良好效果，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折及骨折后再發(fā)骨折等嚴(yán)重不良后果。但唑來膦酸注射液的不良反應(yīng)嚴(yán)重阻礙了臨床使用，且目前關(guān)于其不良反應(yīng)的研究較少，導(dǎo)致臨床使用及護(hù)理過程存在諸多困惑。為了讓T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者能夠更好使用唑來膦酸注射液，我們對(duì)此類患者使用后急性期反應(yīng)(APR)進(jìn)行研究分析，以期對(duì)臨床護(hù)理起到指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年3月至2022年1月本院內(nèi)分泌科住院的T2DM合并骨質(zhì)疏松癥初次使用唑來膦酸注射液治療的患者95例為觀察對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)符合2017年WHO骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)病歷資料記錄詳細(xì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單純骨質(zhì)疏松癥患者；(2)非第1次輸注唑來膦酸注射液的患者；(3)缺少部分記錄，無法完整收集資料的患者。本研究經(jīng)過了患者的知情同意和本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核及批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1觀察指標(biāo) 記錄患者性別、年齡、BMI、糖尿病病程、血鈣水平(Ca2+)、骨密度T值、水化量、預(yù)防用藥時(shí)間，靜滴唑來膦酸注射液后是否發(fā)生不良反應(yīng)，分為不良反應(yīng)(+)組和不良反應(yīng)(-)組。

1.2.2不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及處理措施

1.2.2.1主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、肌肉或骨骼疼痛、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、頭昏乏力等，其中發(fā)熱伴肌肉或骨骼疼痛同時(shí)出現(xiàn)最為常見。

1.2.2.2其他不良事件 1例因發(fā)熱、頭昏乏力入廁發(fā)生跌倒導(dǎo)致額前小血腫。給予多磺酸粘多糖乳膏涂擦，1周內(nèi)完全吸收。1例出現(xiàn)意識(shí)障礙，大小便失禁，低鈣血癥(該不良事件與輸注唑來膦酸注射液是否相關(guān)尚不明確)。經(jīng)過1周對(duì)癥處理后該患者康復(fù)出院。

2 結(jié) 果

2.1APR發(fā)生率 T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的患者發(fā)生不良反應(yīng)30例(31.5%)。主要不良反應(yīng)有發(fā)熱14例(14.7%)，肌肉或骨骼疼痛20例(21.1%)，胃腸道反應(yīng)8例(8.4%)。

2.2APR相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 不良反應(yīng)(+)組與不良反應(yīng)(-)組患者年齡、糖尿病病程、BMI、骨密度T值組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 唑來膦酸注射液不良反應(yīng)的單因素分析結(jié)果

2.2.1血鈣水平 輸注唑來膦酸前，患者血清鈣都在參考值范圍內(nèi)，不良反應(yīng)組(+)Ca2+低于不良反應(yīng)組(-)Ca2+，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。觀察病例中，患者無手足抽搐等嚴(yán)重缺鈣的臨床表現(xiàn)，僅1例患者輸注前Ca2+2.28 mmol/L，輸注后24～48 h出現(xiàn)意識(shí)障礙，急查Ca2+2.08 mmol/L，未給予補(bǔ)充鈣劑，意識(shí)恢復(fù)后復(fù)查Ca2+已在正常范圍內(nèi)。

表2 唑來膦酸注射液不良反應(yīng)的單因素分析結(jié)果

表3 唑來膦酸注射液發(fā)生不良反應(yīng)的Logistic回歸分析結(jié)果(n=95)

2.2.2水化量及時(shí)間 輸注唑來膦酸注射液前給予生理鹽水250 mL或500 mL靜脈滴注，然后緩慢靜脈滴注唑來膦酸注射液100 mL，時(shí)間大于30 min，輸注過程中嚴(yán)密觀察有無不適，輸注完畢后再予靜脈滴注生理鹽水250 mL或500 mL。水化量1 000 mL 22例(23.16%)，水化量750 mL 43例(45.26%)，水化量500 mL 30例(31.58%)。囑患者多飲水，有利于代謝產(chǎn)物的排泄。

2.2.3預(yù)防用藥時(shí)間和量 輸注唑來膦酸注射液前給予非甾體類抗炎藥塞來昔布膠囊0.2 g，每日1次，預(yù)防肌肉關(guān)節(jié)疼痛。記錄患者使用藥物1、2、3 d的人數(shù)，分別為15例(15.8%)、24例(25.3%)、56例(58.9%)，預(yù)防用藥1 d不良反應(yīng)發(fā)生率60%，預(yù)防用藥2 d不良反應(yīng)發(fā)生率33.3%，預(yù)防用藥3 d不良反應(yīng)發(fā)生率23.2%。

2.2.4不良反應(yīng)影響因素logistic回歸分析 以單因素分析中P<0.05的變量及專業(yè)分析可能影響不良反應(yīng)發(fā)生的變量(水化量)為自變量，見表2。以不良反應(yīng)發(fā)生為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，Ca2+及口服藥天數(shù)≥3 d是發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立影響因素，見表3。

3 討 論

3.1唑來膦酸注射液治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生APR較高 糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥在臨床中常見，主要以藥物治療為主。唑來膦酸注射液作為一線藥物，療效確切，但首次使用后APR發(fā)生率較高，常見有發(fā)熱、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道反應(yīng)等，程度相對(duì)較輕，與相關(guān)文獻(xiàn)[9]類似。APR多在用藥24 h內(nèi)發(fā)生且多數(shù)持續(xù)時(shí)間<3 d[10]，藥物對(duì)癥治療后基本緩解，但增加患者對(duì)藥物后續(xù)治療的恐懼，甚至導(dǎo)致部分患者中斷用藥。

3.2血鈣水平及口服藥天數(shù)可能為APR發(fā)生的獨(dú)立影響因素 本研究結(jié)果顯示，第1次輸注唑來膦酸注射液是否發(fā)生不良反應(yīng)與患者年齡、糖尿病病程、BMI無直接關(guān)聯(lián)；輸注前的血鈣水平、水化量、預(yù)防用藥時(shí)間可能是發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)因素，其中血鈣水平處于正常低值可能是發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與鄭景陸等[11]研究唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥發(fā)生不良反應(yīng)影響因素相似。唑來膦酸注射液輸注后24 h內(nèi)61%的藥物迅速與骨結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)也抑制了甲狀旁腺激素刺激破骨細(xì)胞溶解骨質(zhì)作用，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血鈣水平降低[12]。因此，輸注前保證血鈣水平在正常高值是必要的。本研究中水化量500 mL組與1 000 mL組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與吳蕊等[13]研究顯示唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松時(shí)，相對(duì)0.9%生理鹽水500 mL水化量組,1 000 mL組不良反應(yīng)較少的結(jié)論不一致，可能與患者口服補(bǔ)液量不恒定，入組樣本量少等有關(guān)。預(yù)防用藥方面提示輸注前3 d口服非甾體類藥物，可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，與武磊[14]研究顯示預(yù)防性應(yīng)用塞來昔布可以減少老年人群使用唑來膦酸不良反應(yīng)的發(fā)生相吻合。塞來昔布不僅可以減輕疼痛，還可以使患者體溫降低0.5～1.5 ℃[15]。因此，輸注唑來膦酸注射液前3 d使用非甾體類藥物和輸注時(shí)充分的水化對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生起到預(yù)防作用。

3.3輸注唑來膦酸注射液做好整體護(hù)理 輸注唑來膦酸注射液前，護(hù)理人員需對(duì)患者做好系統(tǒng)評(píng)估，包括近3 d血糖控制是否達(dá)標(biāo)(隨機(jī)血糖<11.1 mmol/L)，有無感染指征，近期口腔有無異常，有無嚴(yán)重心肺腎功能障礙，患者自覺有無不適等。同時(shí)向患者做好健康宣教，包括心理護(hù)理和用藥前后的護(hù)理。心理護(hù)理方面，與患者建立良好的護(hù)患關(guān)系，向患者介紹藥物的確切療效和可能發(fā)生的不良反應(yīng)，樹立樂觀的信心，消除患者不良情緒，積極配合治療和護(hù)理。靜脈滴注前3 d，遵醫(yī)囑每日口服碳酸鈣D3600 mg，對(duì)于飲食攝入不足的患者，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D[16]，飲食上控制總熱量，囑患者多食含鈣豐富的魚蝦、肉蛋類、牛奶、深色綠葉蔬菜，適當(dāng)增加戶外運(yùn)動(dòng)，從而促進(jìn)鈣的吸收。除了靜脈水化外，輸注藥物前后3 d囑患者飲水量達(dá)到2 000 mL以上[17]，增加腎臟對(duì)廢物的排泄，可以有效降低不良反應(yīng)發(fā)生。護(hù)理人員做好交接班工作，重點(diǎn)觀察輸注患者是否發(fā)生不良反應(yīng)。對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)的患者，醫(yī)護(hù)共同對(duì)患者采取積極有效措施，減輕患者的不適，告知患者多飲水，清淡飲食，安靜休息[18]，同時(shí)做好患者安全護(hù)理，預(yù)防跌倒、墜床等不良事件的發(fā)生。

本研究屬于回顧性病例研究，可能出現(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的觀察記錄不夠細(xì)致準(zhǔn)確，同時(shí)納入病例數(shù)量有限，可能導(dǎo)致本研究結(jié)果有所偏差。對(duì)于輸注唑來膦酸前血鈣處于正常高值水平、水化量及預(yù)防用藥時(shí)間和量，目前尚未形成規(guī)范，需要在今后的藥物使用中，觀察收集更多的相關(guān)病例資料做隨機(jī)對(duì)照研究，深入探討，尋求規(guī)律，從而解決目前存在的問題，為臨床早期干預(yù)提供參考。