以未分化結(jié)締組織病始發(fā)而逐漸演變的自身免疫性疾病伴急性早幼粒細(xì)胞白血病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙海濤,李 莉,王瑞芳,孫明東

(濱州市人民醫(yī)院，山東 濱州 256600)

未分化結(jié)締組織病(UCTD)為風(fēng)濕性性疾病早期臨床表現(xiàn)，部分可逐漸演變?yōu)榈湫徒Y(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多系統(tǒng)硬化等，自身免疫性疾病易并發(fā)乳腺癌、肺癌、胃腸腫瘤等惡性實(shí)體瘤，累及血液系統(tǒng)導(dǎo)致惡性疾病相對(duì)少見(jiàn)。近年來(lái)，本院收治1例以UCTD首發(fā)，表現(xiàn)為Evans綜合征，經(jīng)歷強(qiáng)直性脊柱炎，并最終演變?yōu)镾LE，半年后并發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病患者，通過(guò)回顧性復(fù)習(xí)該疾病演變及診療過(guò)程以提高對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，拓展臨床診療思維。

1 臨床資料

患者，女，25歲，既往體健，未婚未育。以反復(fù)皮膚瘀斑4個(gè)月、牙齦出血7 d、發(fā)熱1 d于2015年1月11日第1次就診于本院血液科，患者乏力，活動(dòng)后心慌、胸悶，腰背隱痛，無(wú)其他不適，大小便可。入院查體：體溫39.0 ℃，脈搏132次/分，呼吸頻率25次/分，血壓94/58 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清，精神可，貧血貌，全身皮膚、黏膜蒼白，散在新鮮出血點(diǎn)、紫癜及瘀斑，眼瞼結(jié)膜蒼白，口腔可見(jiàn)3枚血泡，雙肺呼吸音粗未聞及干濕性啰音，心率132次/分，心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯異常，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞12.48×109L-1，血紅蛋白(Hb)60 g/L，血小板計(jì)數(shù)(Plt)1×109L-1；血生化：總蛋白(TP)54.16 g/L，血漿清蛋白29.41 g/L；自身免疫溶血性實(shí)驗(yàn)：Coomb′s實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性；尿常規(guī)：白細(xì)胞(UF) 155.00個(gè)/μL，紅細(xì)胞69.20個(gè)/μL，蛋白1.0 g/L(2+)；自身免疫指標(biāo)：抗核抗體1∶100，核小體陽(yáng)性(+)，核糖體P蛋白陽(yáng)性(+) ；大便潛血弱陽(yáng)性；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生活躍，紅系占53%，以中晚幼紅細(xì)胞增生為主，瀏覽涂片可見(jiàn)雙核紅及H-J小體，嗜多色細(xì)胞異常，全片見(jiàn)巨核細(xì)胞767個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞29/50；流式免疫學(xué)檢查未檢測(cè)到明顯急性白血病相關(guān)免疫表型異常；染色體核型分析未見(jiàn)克隆性結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常；骨髓病理檢查未見(jiàn)異常；請(qǐng)風(fēng)濕科會(huì)診，初步診斷：(1)不典型結(jié)締組織病-SLE； (2)自身免疫性溶血伴血小板減少(Evans綜合征)；(3)腰痛待查。反復(fù)給予大劑量甲強(qiáng)龍(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉)160 mg第1～4，并逐漸減量治療，并輔以成分輸血、止血，促進(jìn)造血治療等，療效差，建議給予大劑量免疫球蛋白治療，因自費(fèi)、價(jià)格高患者表示拒絕；復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞16.73×109L-1，紅細(xì)胞2.60×1012L-1，Hb 73 g/L，Plt 5×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比90.41%，中性粒細(xì)胞15.12×109L-1，網(wǎng)納紅細(xì)胞絕對(duì)值(RET)0.121 9×1012L-1，Hb回升，但血小板仍低，出院后繼續(xù)口服甲強(qiáng)龍12 mg 維持治療，門(mén)診復(fù)查血小板仍低，建議住院或上級(jí)醫(yī)院就診。

2015年3月4日第2次就診于本院血液科，急查血常規(guī)：白細(xì)胞10.59×109L-1，Hb 63 g/L，Plt 5×109L-1。凝血功能及血生化檢查未見(jiàn)異常。自身免疫性溶血實(shí)驗(yàn)：直接抗人球?qū)嶒?yàn)(Coomb′s)；抗免疫球蛋白G(IgG)弱陽(yáng)性，抗人球蛋白(抗C3d)陰性，抗IgG、C3d弱陽(yáng)性；酸溶血實(shí)驗(yàn)(Ham′s)陰性；蔗糖水實(shí)驗(yàn)陰性；自身免疫指標(biāo)：抗核抗體 1∶160；外周血流式免疫學(xué)檢查：紅細(xì)胞和粒細(xì)胞中均未見(jiàn)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)克隆；2015年3月9 日復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)：有核細(xì)胞增生活躍。M/E=1.14；粒系總占48%，形態(tài)無(wú)特殊；紅系總占42%，各期可見(jiàn)，成紅細(xì)胞明顯大小不等，部分嗜多染；淋、單、網(wǎng)均見(jiàn)。偶見(jiàn)噬血細(xì)胞；巨核細(xì)胞全片見(jiàn)1 000余個(gè)，原始巨核細(xì)胞占10%，幼稚巨核細(xì)胞占30%，過(guò)渡巨核細(xì)胞占55%，裸核巨核細(xì)胞占5%，血小板少見(jiàn)；鐵染色顯示外鐵(-)，內(nèi)鐵偶見(jiàn)。診斷為巨核細(xì)胞增生(1 000個(gè))，血小板減少，紅系增生明顯活躍(總占42%)，成紅明顯大小不等，部分嗜多染。鐵染色陰性；骨髓流式免疫學(xué)、病理學(xué)，以及染色體核型分析檢查均未見(jiàn)異常。心電圖檢查：竇性心律，短P-R間期。彩色多普勒超聲：雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝區(qū)未觸及腫大淋巴結(jié)。胸腹部CT檢查提示肝內(nèi)多發(fā)低密度灶，建議增強(qiáng)檢查；脾大，盆腔積液(少量)。診斷：(1)UCTD -SLE不除外；(2)Evans綜合征；(3)腰痛。先后2次給予大劑量丙種球蛋白25 g治療5 d，輔以激素、止血、血小板輸注等治療，2015年3月17日查血常規(guī)：白細(xì)胞17.45×109L-1，Hb 103 g/L，Plt 5×109L-1，療效差，給予口服環(huán)孢素150 mg每12小時(shí)1次、達(dá)那唑0.2 g每天3次等二線(xiàn)藥物治療，3個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)血小板恢復(fù)正常；腰背疼痛不適減輕，無(wú)其他不適。血小板恢復(fù)正常后堅(jiān)持口服環(huán)孢素150 mg 每12小時(shí)1次、達(dá)那唑0.2 g每天3次治療，1.5年后逐漸停藥并自行改為口服中藥治療(具體不詳)，口服中藥期間腰椎及左側(cè)臀部疼痛不適；2018年2月20日門(mén)診行骶髂關(guān)節(jié)雙源螺旋CT掃描：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)組成骨對(duì)位可，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)髂側(cè)面、左側(cè)骶骨關(guān)節(jié)面毛糙，骨質(zhì)破壞，呈蟲(chóng)噬裝、鋸齒狀，邊緣骨質(zhì)明顯增生硬化，邊界尚清晰，關(guān)節(jié)間隙不規(guī)則狹窄。見(jiàn)圖1。診斷為雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)改變，符合強(qiáng)直性脊柱炎表現(xiàn)。人類(lèi)白細(xì)胞分化抗原B27(HLA-B27)陽(yáng)性；轉(zhuǎn)風(fēng)濕科門(mén)診，診斷：(1)強(qiáng)直性脊柱炎；(2)UCTD - SLE不除外；(3)Evans綜合征。口服羥氯喹、來(lái)氟米特、中藥及間斷針灸治療。

圖1 骶髂關(guān)節(jié)雙源螺旋CT掃描

2018年3月15日因發(fā)現(xiàn)血小板減少3余年，頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐4 d第3次就診于本院風(fēng)濕科，急查血常規(guī)：白細(xì)胞14.80×109L-1，Hb 52 g/L，Plt 75.00×109L-1；血生化：鉀3.4 mmol/L，總膽紅素65.35 μmol/L，直接膽紅素15.16 μmol/L，血漿清蛋白40.69 g/L；尿蛋白+3 mg/24 h；自身免疫指標(biāo)：抗SS-A52抗體弱陽(yáng)性(+)，抗核抗體斑點(diǎn)型1∶320；抗核糖核蛋白抗體弱陽(yáng)性(+)，核糖體P蛋白陽(yáng)性(+)，核小體陽(yáng)性(+)，補(bǔ)體C3 0.658 g/L，HLA-B27檢測(cè)陽(yáng)性。抗磷脂抗體陽(yáng)性；診斷：(1)SLE-狼瘡腦病；(2)Evans綜合征；(3)強(qiáng)直性脊柱炎。2018年3月18日查血常規(guī)：Hb 27 g/L。給予大劑量免疫球蛋白聯(lián)合激素沖擊、抗感染、成分輸血等治療，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.52×109L-1，Hb 80 g/L，Plt 100.00×109L-1，平均紅細(xì)胞比容100.40 fL，中性粒細(xì)胞百分比83.20%，淋巴細(xì)胞百分比12.90%，RET% 22.12%；病情好轉(zhuǎn)出院，出院后口服環(huán)孢素25 mg每天3次、甲強(qiáng)龍2 mg每天1次、甲氨蝶呤10 mg每周1次、骨化三醇25 μg每天1次，同時(shí)輔以葉酸、鈣劑等治療。

2020年6月12日因皮膚散在出血點(diǎn)5年、腰背疼痛2個(gè)月第4次就診于本院風(fēng)濕科。入院查體：血常規(guī)：白細(xì)胞1.1×109L-1，Hb 82 g/L，Plt 36×109L-1，中性粒細(xì)胞0.7×109L-1，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.0%(偏高)，紅細(xì)胞沉降率29 mm/h；血凝分析：D-二聚體 9.41 mg/L；自身免疫指標(biāo)：抗核抗體(定性)陽(yáng)性，滴度1∶1 000(+)，組蛋白(+)核糖體P蛋白++；抗雙鏈DNA(IgG)>300 IU/mL；類(lèi)風(fēng)濕因子59.36 IU/mL，狼瘡抗凝物篩查實(shí)驗(yàn) 70.8 s(偏高)，狼瘡抗凝物確診實(shí)驗(yàn)33.5 s，狼瘡抗凝物比率為2.1%，抗β2糖蛋白Ⅰ抗體41.9 AU/mL(偏高)；抗心磷脂抗體37.2(陽(yáng)性)；HLA-B27陽(yáng)性(+)；心臟彩色多普勒超聲：三尖瓣反流(輕度)；胸部CT：雙肺紋理少許纖維化灶，雙肺胸膜腔少量積液，肝內(nèi)低密度灶，考慮為肝囊腫，建議增強(qiáng)掃描檢查；髖關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)磁共振：骶骨、髂骨及部分腰椎骨質(zhì)信號(hào)改變，雙側(cè)股骨頭及股骨頸部異常信號(hào)，不除外缺血壞死，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)少量積液。診斷：(1)SLE；(2)強(qiáng)直性脊柱炎；(3)Evans綜合征；(4)股骨頭壞死。給予甲強(qiáng)龍80 mg、環(huán)孢素75 mg口服每天3次治療。2020年7月3日查血常規(guī)：白細(xì)胞1.5×109L-1，紅細(xì)胞2.7×1012L-1，Hb 94 g/L，Plt 13×109L-1。2020年7月7日查血常規(guī)：白細(xì)胞0.95×109L-1，Hb 85 g/L，Plt 15×109L-1，RET% 3.02%，紅細(xì)胞沉降率35 mm/h；白細(xì)胞及Hb進(jìn)行性下降，為確診需進(jìn)行骨髓相關(guān)檢查。2020年7月10日行骨髓穿刺、活檢術(shù)。骨髓細(xì)胞學(xué)：病理性幼稚細(xì)胞早幼粒細(xì)胞占96%，紅系、淋巴系增生受抑制，全片見(jiàn)巨核細(xì)胞13個(gè)，血小板少見(jiàn)。見(jiàn)圖2。診斷為急性髓系白血病(AML-M3)。免疫學(xué)分型：異常細(xì)胞群占有核細(xì)胞的94.96%，表達(dá)CD117、CD38、CD13、CD33、CD64、MPO陽(yáng)性，CD45dim，符合異常髓系幼稚細(xì)胞表型，側(cè)向角散射(SSC)變大，不排除AML-M3。分子學(xué)檢查：PML/RARα基因血檢測(cè)陽(yáng)性，診斷為AML-M3,給予維A酸、亞砷酸聯(lián)合伊達(dá)吡星(IA 20 mg第1天、10 mg第2～3天，Ara-c 100 mg每2小時(shí)1次第1～7天) 方案化療1個(gè)療程，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)及流式免疫學(xué)提示完全緩解。給予維A酸、亞砷酸聯(lián)合IA方案化療4個(gè)療程后復(fù)查融合基因PML/RARα陰性，目前患者處于亞砷酸、維A酸聯(lián)合維持治療過(guò)程中，多次復(fù)查自身免疫指標(biāo)未見(jiàn)異常，病情處于積極治療并隨診觀察中。

圖2 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查

2 討 論

UCTD是一類(lèi)以較少的臨床及血清學(xué)表現(xiàn)為特征的全身性自身免疫性疾病，預(yù)后較好，臨床表現(xiàn)為皮膚、黏膜病變，關(guān)節(jié)痛，雷諾現(xiàn)象等，主要重大器官(如腎臟和神經(jīng)系統(tǒng))不受累，不會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)破壞和變形性關(guān)節(jié)炎；血液系統(tǒng)可表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等；實(shí)驗(yàn)室檢查自身抗體中ANA常陽(yáng)性，抗Sjogren綜合征抗體(抗-SSA抗體和抗-SSB抗體)、抗核糖核蛋白抗體也經(jīng)常出現(xiàn)，抗雙鏈DNA抗體較少見(jiàn)，對(duì)出現(xiàn)溶血性貧血、血小板減少或伴腎小球腎炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的年輕女性要高度警惕SLE。可有5%～65%UCTD轉(zhuǎn)化為特定的CTD，如SLE、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多系統(tǒng)硬化等，SLE最為常見(jiàn)。本例患者以血小板減少伴貧血入院，既往曾有背部隱痛未在意，實(shí)驗(yàn)室檢查提示溶血性貧血伴血小板減少，符合溶血性貧血及自身免疫性血小板減少性紫癜的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但存在自身抗體，不符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，暫定為UCTD，隨后疾病進(jìn)展出現(xiàn)腰背及骶髂關(guān)節(jié)疼痛不適，HLA-B27陽(yáng)性，結(jié)合骶髂關(guān)節(jié)CT檢查診斷為UCTD-Evans綜合征伴強(qiáng)直性脊柱炎，并堅(jiān)持口服環(huán)孢素、甲氨蝶呤、激素等藥物維持治療。

本例患者診斷為SLE伴強(qiáng)直性脊柱炎，二者具有不同的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及遺傳特征，并存罕見(jiàn)，只有當(dāng)HLA-B27抗原與DR2或DR3抗原結(jié)合存在時(shí)才可能發(fā)生。OLIVIERI等[1]報(bào)道的案例支持這樣一種假設(shè)，若二者并存常同時(shí)伴腎損害、溶血、皮疹等。BOWNESS等[2]研究表明，高表達(dá)HLA-B27的抗原提呈細(xì)胞能誘導(dǎo) KIR3DL2+、CD4+T淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-17(IL-17)。IL-23、IL-17在AS的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。而PARK等[3]則提出，HLA-B27與IL-23、IL-17的共存可能是導(dǎo)致AS與SLE 同時(shí)發(fā)生的關(guān)鍵作用機(jī)制，提示HLA-B27驅(qū)動(dòng)內(nèi)環(huán)境細(xì)胞因子水平發(fā)揮著重要作用。

本例患者診斷為SLE-強(qiáng)直性脊柱炎后繼發(fā)AML-M3，罕見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。BODDU 等[4]研究表明，自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE、風(fēng)濕性多肌痛、強(qiáng)直性脊柱炎、自身免疫性溶血性貧血等均可增加AML發(fā)病率。KRISTINSSON等[5]回顧性分析了既往患有自身免疫性疾病的359例AML患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，具有自身免疫性疾病病史的AML患者發(fā)病率增加了1.7倍，提示自身免疫性疾病與AML的發(fā)生存在相關(guān)性。ANDERSON等[6]認(rèn)為，患有自身免疫系疾病患者白血病發(fā)病率明顯較健康者高，約為1.26倍。關(guān)于自身免疫性疾病易并發(fā)白血病的具體機(jī)制尚不清楚，可能包括患者的共患疾病遺傳易感性、自身免疫性疾病的慢性免疫刺激和(或)免疫失調(diào)及長(zhǎng)期免疫抑制劑，如甲氨蝶呤[7]、巰嘌呤、烷基化合物環(huán)磷酰胺[8]以及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑等在自身免疫性疾病中的應(yīng)用；本例患者診斷為SLE伴強(qiáng)直性脊柱炎具有潛在的可能性，治療中應(yīng)用抗代謝藥物——甲氨蝶呤、免疫抑制劑激素等不排除長(zhǎng)期藥物治療所致；但有學(xué)者進(jìn)行的白血病在細(xì)胞毒性藥物暴露頻率方面的研究并沒(méi)有確定病例組和對(duì)照組有差異[9]，表明細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用并不是SLE中AML發(fā)展的主要原因；同樣ERTZ-ARCHAMBAULT 等[10]研究表明，藥物暴露持續(xù)時(shí)間與MNS發(fā)病似乎沒(méi)有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為自身免疫性紊亂患者提高白血病發(fā)展的臨床意識(shí)應(yīng)給予重視，其發(fā)病最根本的原因還在于患者體質(zhì)及易感性。AU等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模研究表明，HLA-B27攜帶者治療急性淋巴細(xì)胞白血病和AML的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.68和1.67，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HLA-B27攜帶者具有增加患急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)，SHEN等[12]進(jìn)行的薈萃分析表明，與健康組比較，SLE患者循環(huán)性IL-17水平較高。LI等[13]也發(fā)現(xiàn)，IL-17和輔助性T淋巴細(xì)胞17在SLE的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。PARK等[3]則提出，HLA-B27與IL-23、IL-17的共存可能是導(dǎo)致AS與SLE 同時(shí)發(fā)生的關(guān)鍵作用機(jī)制，再次提示HLA-B27驅(qū)動(dòng)內(nèi)環(huán)境細(xì)胞因子水平發(fā)揮著重要作用，但具體潛在的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，患有自身免疫性疾病，由不典型結(jié)締組織病演變經(jīng)歷強(qiáng)直性脊柱炎，并最終演變?yōu)镾LE，隨后合并急性早幼粒細(xì)胞白血病，多種疾病共存相對(duì)罕見(jiàn)，演變過(guò)程中均存在溶血性貧血、血小板低下，臨床表現(xiàn)相似，但演變過(guò)程中仍有不可解釋的癥狀，值得不斷探索，挖掘疾病的本質(zhì)，再次認(rèn)識(shí)疾病的隱匿性、演變性，時(shí)刻警惕，避免漏診，通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提升對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，拓展臨床思維，在臨床工作中應(yīng)時(shí)刻注意觀察患者體征及相關(guān)指標(biāo)的演變，理性思維，避免經(jīng)驗(yàn)主義，減少漏診、誤診。