喉 下咽 直腸三重復癌1例

林珍珍 汪文曉 趙小康 楊中目 湯 未 楊玲玲 勞 琪 魏丁維

1 病例資料

患者，男性，67歲，因“反復聲嘶兩月，加重1周”于2018年11月12日入院。追溯病史，患者于2015年2月6日確診為“直腸癌(pT3NOMO，ⅡA期)”，已行手術治療。專科檢查：右側聲帶前中1/3處廣基新生物隆起，表面可見白色角化物，左側聲帶正常，雙側聲帶運動可，閉合欠佳；雙側梨狀窩積液。輔助檢查,電子喉鏡窄帶成像(narrow band imaging, NBI)模式：角化物覆蓋區血管不可見，周圍血管形態規整。嗓音分析：嗓音輕度不規則、總體嚴重程度為輕度。見圖1。可見嗓音輕度不規則；右側聲帶前中1/3處新生物隆起，表面白色角化物覆蓋。考慮喉角化癥。于2018年11月13日在全麻下經顯微支撐喉鏡行右聲帶新生物切除術。

注：A為嗓音分析；B為電子喉鏡白光模式；C為電子喉鏡窄帶模式。

術后病理：右聲帶鱗狀細胞癌。免疫組化：34 β E12(+)，P63(+)，KI-67(+20%)，P53(-)，增殖細胞核抗原(proliferative cell nuclear antigen,PCNA)(+40%)。見圖2A。

注:A為右聲帶術后病理；B為右梨狀窩活檢。

進一步查喉增強CT：右側梨狀窩軟組織影，鄰近甲狀軟骨受侵，增強后強化，右側聲帶呈術后改變。見圖3。

圖3 喉增強CT

復查喉鏡：右側梨狀窩前壁、內側壁菜花樣新生物，直徑約1.5 cm，邊界清，NBI模式下見可疑增粗血管，呈斑點狀。見圖4。予活檢，結果：右側梨狀窩鱗狀細胞癌。見圖2B。進一步完善胃鏡、胸部CT、腹部CT及淋巴結彩超等檢查排除其他部位腫瘤。

注：A為右梨狀窩菜花樣新生物，直徑約1.5 cm，邊界尚清；B為NBI模式下見可疑增粗血管，呈斑點狀；C為右側聲帶呈術后改變(白光模式)；D為右側聲帶呈術后改變(NBI模式)。

于2018年11月20日在全麻下行氣管切開術+右側選擇性頸淋巴結清掃術(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區)+右側梨狀窩及右側垂直半喉切除+修復術。術后病理診斷：右側下咽低分化鱗狀細胞癌伴壞死，未侵犯軟骨組織；喉部見鱗狀上皮重度不典型增生，未侵犯甲狀軟骨；切緣未見腫瘤殘留；送檢淋巴結未見轉移。見圖5。最終明確診斷：①喉癌(T1N0M0)；②下咽癌(T1N0M0)；③直腸癌術后。于術后第16天復查電子喉鏡。見圖6。

圖5 喉癌、梨狀窩癌術后病理(HE染色，×400)

圖6 術后第16天復查電子喉鏡

術后常規放療；術后半年查電子喉鏡，術腔上皮化良好，喉腔無狹窄，NBI模式下未見異常信號。見圖7。隨訪3年未見復發。

圖7 術后6個月復查電子喉鏡

2 討論

喉癌、下咽癌、直腸癌三重復癌極罕見，相關研究少，臨床診療存在較高難度。重復癌[1]又稱多原發癌，其特點為至少有兩種惡性腫瘤，來自不同器官或組織，發病時間可相同，亦可有先后；每一種腫瘤分別具有其獨特的病理形態；可明確排除轉移癌可能。重復癌可根據發病時間分為同時性重復癌和異時性重復癌，同時性重復癌指不同腫瘤診斷間隔時間不超過半年，超過半年則歸為異時性重復癌[2]。本例為三重癌，首發癌為直腸癌，距此次診斷喉癌、下咽癌間隔時間為45個月；喉癌與下咽癌屬同時性重復癌，喉癌、下咽癌與直腸癌屬異時性重復癌。

有學者[3]報道重復癌的發生與化療相關。本例患者自2015年行直腸癌手術后，確有行常規化療。目前用于化療的藥物主要包括抗癌烷化劑、抗癌抗生素、抗癌金屬化合物等。本例患者直腸癌術后化療方案不詳，但化療多涉及數種藥物的聯合使用，不能排除化療藥物導致二次腫瘤發生的可能。國際癌癥研究中心(International agency for research on cancer，IARC)認為化療藥物烷化劑是動物和人類的致癌原，如環磷酰胺作為抗腫瘤藥物和免疫抑制劑廣泛應用于臨床，與此同時，環磷酰胺具有一定致癌作用，且腫瘤發生率與環磷酰胺治療劑量呈正相關。化療藥物抗癌抗生素中的絲裂霉素具有DNA交聯作用，其致癌作用類似烷化劑。化療藥物金屬化合物代表藥物順鉑被視為潛在的人類致癌原和確定的動物致癌原[4-6]。本例患者自2015年行直腸癌手術后，常規順利完成化療，治療結束后定期復查未發現異常。雖其具體化療方案不詳，通常為抗癌烷化劑、抗癌抗生素、抗癌金屬化合物等，且可能涉及數種藥物聯合應用，不能排除化療藥物導致二次腫瘤發生的可能。此外，喉癌、下咽癌及直腸癌均屬消化道惡性腫瘤，本例三重復癌的發生，除外化療等外界因素，是否與消化道腫瘤相關基因有關？腫瘤的發生是多基因(癌基因、抑癌基因、調控基因)參與的過程，腫瘤相關基因的改變包括：基因表達量增加、基因表達量減少、基因突變及DNA甲基化等。消化道腫瘤相關基因研究眾多，其中，p53基因是目前臨床發現與腫瘤的發生發展相關性最密切的抑癌基因。研究[7-9]發現p53基因在喉癌、胃癌及結直腸癌組織中的表達率明顯高于正常組織。

重復癌具體病因尚不明確，本例可能與首發癌的術后化療相關，也可能是消化道相關腫瘤基因改變所致。但到目前為止，國內外尚未有喉、下咽、直腸三重復癌的病例報道，此三種疾病先后出現，是一種巧合還是有內在聯系，尚需進一步研究。