右美托咪定對心臟瓣膜置換術患者體外循環期間局部腦氧飽和度及POCD的影響

張東瑩，馬 龍，王甲正，陳永學

(河北省邯鄲市中心醫院麻醉科，河北 邯鄲 056001)

心臟瓣膜病是臨床常見心臟病類型之一，主要指臟器內瓣膜因退行性改變、先天畸形、缺血壞死、創傷等諸多原因引起病變，促使血流流動異常引起心臟功能紊亂，最終引起該病發生[1]。心臟瓣膜置換術是一種采用合成材料制成的人工機械瓣膜制成的一種生物瓣膜替換的手術，具有較好的耐力與持久性，在臨床中廣泛使用。但研究發現，部分患者置換術后存在一定程度的腦損傷，尤其以術后認知功能障礙(postoperative congnitive dysfunction，POCD)最為常見，給患者生活以及臨床治療效果帶來諸多影響[2]。數據顯示，由于體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)期間腦組織低灌注與微血栓引起大腦缺氧缺血損傷，POCD發生率可高達30%～65%[3]。因此加強術中監測，采用必要的藥物治療對降低術后腦損傷具有重要意義。右美托咪定是一種新型的α2腎上腺素能受體激動劑，具有發揮鎮靜鎮痛、抑制交感神經興奮以及無呼吸抑制的作用[4]。近幾年研究顯示，心內直視手術中靜脈輸注右美托咪定可有效降低CPB期間患者的腦代謝率[5]。基于此，本次研究通過分析心臟瓣膜置換術中靜脈輸注右美托咪定對患者腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)以及認知功能的影響，為臨床治療提供參考依據，現報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取本院2017年6月—2021年12月收治的擇期于CPB下行心臟瓣膜置換術患者80例，年齡18～58歲，平均(38.93±10.24)歲；男性43例、女性37例。隨機分為對照組與觀察組，均40例。觀察組男性22例、女性18例；年齡22～57歲，平均(39.02±10.39)歲；心功能分級：Ⅱ級25例、Ⅲ級15例；手術時間107～184 min，平均(147.09±19.29)min；CPB時間75～117 min，平均(93.04±15.09)min。對照組男性21例、女性19例；年齡21～55歲，平均(38.69±10.47)歲；心功能分級：Ⅱ級23例、Ⅲ級17例；手術時間105～182 min，平均(145.34±20.17)min；CPB時間78～116 min，平均(92.18±15.27)min。兩組基線資料的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①所有患者術前心功能為Ⅱ或Ⅲ級；②年齡>18歲；③患者或家屬知情同意并簽署知情同意書；④身體狀態良好，耐受手術治療。排除標準：①合并肝、腎重要臟器疾病者；②合并惡性腫瘤疾病者；③合并腦血管疾病、精神病史者；④術前簡易智能量表(mini-mental state examination，MMSE)評分低于24分；⑤二次手術患者；⑥對研究中使用藥物或成分敏感者。

本研究經醫院醫學倫理委員會批準。患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 患者術前常規禁飲禁食，入室后面罩吸氧后連接多功能監護儀、麻醉深度監測儀、氧飽和度監測儀。開放外周靜脈后行橈動脈以及右側頸內靜脈穿刺置管。監測患者平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)、心率、心電圖、血氧飽和度、中心靜脈壓等。觀察組麻醉誘導前靜脈泵注負荷劑量0.5 μg/kg右美托咪定，并于10 min內完成，再以0.5 μg·kg-1·h-1維持至手術結束。對照組則靜脈泵注生理鹽水。兩組患者均靜注0.05 mg/kg咪達唑侖、1.0～2.0 μg/kg舒芬太尼、0.3 mg/kg依托咪酯、0.6 mg/kg羅庫溴銨行麻醉誘導。氣管插管后機械通氣，氧流量設置為1.0～2.0 L/min，潮氣量為6.0～8.0 mL/kg，呼吸頻率為10～13次/min，呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PCO2)維持在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。并依次靜脈泵注4～6 mg·kg-1·h-1異丙酚、0.6 mg·kg-1·h-1羅庫溴銨，間斷輸注1.0 μg/kg舒芬太尼維持麻醉，BIS值維持在40～50。

1.2.2CPB管理 采用STOCKERT型體外循環機，2.0～2.5 mg/kg肝素后，ACT維持>480 s時建立CPB并進行搏動性血流灌注。淺低溫，鼻咽溫設置為30～32 ℃，灌注流量設置為2.2～2.4 L·m-1·min-1，MAP設置為50～80 mmHg，降溫速率為0.5～1.0 ℃/min，復溫速率0.2～0.3 ℃/min。

1.3觀察指標

1.3.1局部rSO2術中連續監測腦飽和度，記錄術前(T0)、誘導前(T1)、誘導后至CPB開始前(T2)、CPB開始至降溫末(T3)、CPB降溫末至復溫初(T4)、CPB復溫初至停機(T5)、停機后30 min(T6)各時間段左側與右側rSO2水平。

1.3.2血氣指標 記錄T0～T6各時間段PCO2、血細胞比容(hematocrit，HCT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)等血氣指標及炎癥因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)的變化。

1.3.3MMSE評分 分別于術前、術后7 d采用MMSE評分評估患者的術后認知功能，分值0～30分，得分越低其認知功能障礙越嚴重。記錄術后POCD發生率：MMSE評分低于24分或術后評分比術前降低2分可診斷為POCD。

1.4統計學方法 應用SPSS 19.0軟件進行統計處理。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料組間比較采取重復測量的方差分析和獨立樣本t檢驗及配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1手術情況比較 兩組患者手術時間、CPB時間方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組手術情況比較Table 1 Comparison of the operation conditions of two groups

2.2不同時間段血氣指標比較 兩組患者PCO2、HCT、Hb、MAP在不同時點間差異有統計學意義(P<0.05)，組間及組間·時點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同時間段血氣指標比較Table 2 Comparison of blood gas indexes in different time periods

表2 (續)

2.3不同時間段rSO2水平比較 兩組患者左側rSO2、右側rSO2的組間、不同時點間以及組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同時間段rSO2比較Table 3 Comparison of rSO2 in different time periods

2.4不同時間段應激指標因子比較 兩組患者血清TNF-α、IL-6的組間、不同時點間以及組間·時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同時間段應激指標水平比較Table 4 Comparison of stress index levels in different time periods

表4 (續)

2.5術后認知功能比較 術后7 d，兩組MMSE評分均降低，觀察組高于對照組(P<0.05)。觀察組術后POCD發生率為2.50%(1/40)，低于對照組17.50%(7/40)，差異有統計學意義(χ2=5.000，P=0.025)。見表5。

表5 兩組術后MMSE評分比較Table 5 Comparison of postoperative MMSE scores between two groups 分)

3 討 論

心臟瓣膜置換術是臨床常見手術類型之一，也是治療風濕性瓣膜病最有效的一種方法，隨著醫療設備的不斷革新、麻醉與CPB技術的不斷提高，臨床治愈率不斷提高，有效降低病死率與術后并發癥[6]。文獻指出，由于心臟手術創傷性較大，患者經歷CPB、降溫復溫、再灌注損傷等諸多過程后，部分患者置換術后存在不同程度的腦損傷，出現精神錯亂、社交能力與記憶力受損等認知障礙，即POCD[7]。已有研究證實，圍手術期應激反應、炎癥反應、CPB、麻醉藥物等均是心臟手術后并發POCD的重要危險因素[8]。CPB是一種非生理狀態，對患者機體內環境影響較大，當體溫變化時，血液稀釋會引起HCT、Hb水平波動、PCO2變化均會影響腦氧代謝，腦氧供需平衡失衡[9]。右美托咪定是一種新型的α2-腎上腺素能受體激動劑，具有鎮痛鎮靜、抗焦慮與交感神經的作用。臨床研究顯示，右美托咪定在腹腔鏡下膽囊切除術中具有降低POCD發生率的重要作用[10]。

右美托咪定在抑制手術創傷引起的應激反應同時還可以有效維持機體血流動力學的穩定，目前在心臟手術中使用范圍不斷擴大。α2-腎上腺素能受體主要分布于機體中樞神經系統交感神經末梢，與右美托咪定結合后可產生不同效應。研究顯示，右美托咪定與脊髓背腳α2受體結合后可抑制疼痛信號傳導產生鎮痛作用，還可直接作用于外周神經纖維，通過抑制其傳導進而發揮鎮痛作用[11]。與突觸前膜α2受體結合后通過抑制去甲腎上腺素的釋放從而降低兒茶酚胺水平，以減輕麻醉引起的應激反應，促使血流動力學維持穩定狀態[12]。本研究結果顯示，CPB開始至降溫、CPB復溫至停機時兩組患者rSO2水平與麻醉誘導前相比有效下降，但對照組下降趨勢更為顯著，提示手術時輸注右美托咪定可有效改善CPB期間患者腦氧失衡狀況。其原因分析為右美托咪定通過降低CPB期間腦組織代謝率與腦氧攝取率的作用，同時通過降低交感神經活性以及抑制兒茶酚胺釋放機制以減輕對腦缺血區的損傷。

本研究結果還顯示，CPB開始到降溫、CPB停機30 min時兩組患者TNF-α與IL-6水平呈不同程度升高，觀察組低于對照組；術后7 d，兩組患者MMSE評分均降低，但觀察組MMSE評分高于對照組，提示觀察組術后認知功能損傷程度較輕。同時，觀察POCD發生率為2.50%顯著低于對照組17.50%，提示右美托咪定具有降低POCD發生率的重要作用，對患者認知功能損傷較輕。其原因分析為右美托咪定通過降低CPB期間腦組織代謝率以及氧攝取率，促使腦氧代謝失衡階段的rSO2水平升高，進而減輕因灌注不足引起的腦損傷，最終降低POCD發生率。研究證實，手術創傷引起的應激反應、炎癥反應、器官缺血等因素均是造成術后腦損傷的重要原因[13]。右美托咪定具有較為強大的抗炎作用，可直接減少TNF-α與IL-6生成，從而抑制炎癥反應發生及程度。手術創傷會促使外周免疫系統激活，并對巨噬細胞、單核細胞等產生一定的刺激作用，從而引起炎癥反應發生，進而通過影響神經遞質產生、突觸可塑性等機制造成認知功能損傷[14]。IL-6主要在膠質細胞、以及神經元中有所表達，對機體防御免疫、炎癥反應上發揮重要作用，對中樞神經系統細胞的生長與分化具有重要影響，并參與腦損傷過程。IL-6水平表達正常時對機體神經元具有一定的保護作用，而濃度升高時則會損傷神經元，從而促使腦損傷發生。TNF-α具有廣泛的生物學活動[15]，在免疫調節、炎性反應、神經系統、內分泌系統等中均發揮重要作用。最新研究顯示，TNF-α通過影響神經突觸可塑性以及抑制神經元生長分化過程，參與POCD發生。黎昆偉等[16]研究中證實，右美托咪定具有降低CPB期間IL-6、TNF-α水平的作用，從而有效抑制炎癥反應發生，降低POCD發生率。本研究結果與之一致。綜上，右美托咪定通過發揮其抗炎作用降低腦缺血過程中炎癥反應引起的損傷，促使POCD發生率減少。

綜上所述，心臟瓣膜置換術中預充右美托咪定并維持劑量至術畢，可有效降低CPB期間IL-6、TNF-α等炎性因子釋放，通過抑制炎癥反應、增加rSO2，從而有效改善患者腦氧供需狀態，降低腦損傷程度以及認知功能損傷程度，從而降低POCD發生率。