戰傷快速止血材料發展回顧與展望

郭 靜，彭碧波，劉小麗，李勝男，鄭靜晨

損傷導致的大出血仍然是戰傷死亡的第一大原因，多次戰傷數據顯示50%～80%傷后死亡原因是致命性大出血，只有18%左右大出血傷員通過有效止血得以獲救[1]。傳統的止血方法如創面灼燒止血、傷口紗布包扎和傷肢繃帶包扎等對于大出血止血效果有限，快速高效的止血材料仍需進一步研究[2]。本文對不同時期戰場快速止血材料的理論研究與實際應用效果進行綜述，總結不同材料的止血機理與效果，以期為未來新型止血材料研發提供借鑒。

1 冷兵器戰爭至第一次世界大戰之前時期戰傷出血的急救止血材料與止血方法研究

1.1 冷兵器時期的急救止血材料與止血方法研究古代各國的止血方法與止血藥物大多停留在經驗與直觀層面，缺乏止血機理與藥理機理探索。古代埃及人使用一種含油脂、大麥和蜂蠟的混合物來止血[3]。公元1世紀，羅馬醫學作家塞爾蘇斯在他編寫的百科全書中首次記錄了完整的外傷治療方法，在歐洲一直到中世紀還流行用創面燒灼止血。古代的印度人使用一種動物內臟和紅砂的混合物來止血[4]。中國古代第一部方劑書為戰國時期的《五十二病方》（距今約2000年），書中記載有艾草止血的方法；三國兩晉南北朝時期的《劉涓子鬼遺方》載錄止血藥方劑；燒烙加熱法最早在東晉葛洪所著的《肘后備急方》中出現[5]；唐代開始，止血藥物與止血方劑大量增加；在元代和明代已普遍地使用壓迫止血和結扎止血的方法止血；在清代，人們用明礬粉末和樹脂的混合物涂敷在因為閹割所造成的傷口上進行止血[6]。

1.2 拿破侖戰爭時期止血材料與止血方法研究17世紀30年代，德國科學家弗里德里·希馮埃斯赫發明了三角巾止血法，三角巾可用于全身各處傷口包扎與止血，并用于骨折固定。三角巾被發明后，很快成為火線首選的急救材料[7]。但是三角巾對于股動脈、腋動脈等大血管出血或大面積傷口的出血幾乎無效，這迫使人們進一步尋找其它止血材料。1718年Petit研制成功螺旋止血帶用于戰傷急救止血。在拿破侖戰爭時期（是指1803-1815爆發的各場戰爭），戰場武器殺傷力增加，滑膛槍與火炮引起的火器傷與傳統的冷兵器刀劍刺傷并存，單次戰斗產生的出血傷員比例增加，傷情更加復雜。拿破侖的大醫官Baron Dominque Jean Larrey被譽為世界急救醫學與軍事醫學之父[8]，在應對戰場產生的大量傷員時，他改變了以前在戰斗結束后打掃戰場時才處理傷員的傳統做法，創立現場急救，將止血、包扎、固定、搬運四大技術納入現場急救內容，并制定戰傷分類規則與醫療后送規則。這標志著急救止血納入現代急救醫學研究范疇。

2 兩次世界大戰以來國內外戰傷止血材料的研究與發展

2.1 傳統的三角巾、繃帶和敷料的使用1914-07-28至1918-11-11在第一次世界大戰（World War I，WWI）中，各種新式武器如飛機、坦克、大炮、毒氣相繼投入戰爭，參戰各方兵力約6 500萬人，約1 000萬人受傷。1939-09-01至1945-09-02在第二次世界大戰（World War II，WWII）中，陸、海、空立體作戰式樣出現，原子彈投入使用，參戰各方共約7 000萬人死亡，共約1.3億人受傷。兩次世界大戰產生大量出血傷員，用棉花制作成的棉布三角巾、紗布和繃帶為代表的止血材料應用受到檢驗，其特點操作簡單、使用方便、容易掌握、包扎面積大、價格便宜、生產簡單，在當時成為世界各國軍隊戰傷止血的基本工具。棉花是一種纖維素聚合物，具有比木質纖維素高得多的聚合度和結晶度，可以通過高親水性和表面的負電荷而引發血小板活化和聚集，增加止血作用。 兩次世界大戰結束后，美軍又繼續參加朝鮮戰爭、越南戰爭、海灣戰爭、科索沃戰爭、伊拉克戰爭、阿富汗戰爭等戰爭，不斷地總結戰傷救護經驗教訓，在越南戰爭中美軍陣亡率下降到24%，相比而言，美軍在第二次世界大戰期間，戰場陣亡率為30%。而美軍把陣亡率下降歸功于止血技術改進[9]。

2.2 傳統橡膠止血帶改進為卡式止血帶自從二戰時期開始，美國對空降部隊和飛行員設計的單兵急救包內就配備止血帶，用于捆扎傷口上方肢體位置，阻斷血流，減少失血。從1993年，將傳統的橡膠止血帶改換為卡式止血帶，并由美國海軍特種作戰司令部開始實施相關研究[10]。2001年，美國國防部組織成立了戰術戰傷救護委員會（Committee of Tactical Combat Casualty Care，CoTCCC）并更新戰術戰傷救治（Tactical Conbat Casualty Care，TCCC）指南，TCCC指南仍將止血帶的使用作為戰術性質的戰傷救護的基本技術，用于院前控制出血[11]。指南強調，火線救護階段要求止血帶只需直接扎在軍裝上，盡量靠近傷側肢體近心端，不追求止血帶的精準位置。對于四肢嚴重出血，即在傷口近心端5～8 cm緊貼皮膚扎止血帶；如軀干出血，推薦使用止血紗布進行填塞加壓止血。TCCC指南的推廣和運用使得美軍傷死率從二戰時的19.1%，越南戰爭的15.8%降至阿富汗/伊拉克戰爭的9.4%，達到歷史最低點[12]。總結第二次世界大戰以來多次戰斗中的戰死率，美軍對戰術區域應用止血帶給予了高度評價，止血帶被認為是降低出血引起的死亡率的重要因素[13]。在完成卡式止血帶的應用研究后，美軍又開始著手充氣止血帶和棘齒狀止血帶研究，結果發現充氣止血帶對上、下肢止血成功率均為100%；棘齒狀止血帶上肢止血成功率為92.9%，下肢為84.6%[14]。目前，美國新型單兵急救包和軟包囊式急救包，都裝配旋壓止血帶[15]，旋壓止血帶在伊拉克和阿富汗戰爭中被證實是肢體大出血最為簡單有效的止血方式[16]。

2.3 沸石止血敷料研究成功投入應用顆粒狀沸石止血敷料，主要成分是氧化硅、鋁、鈉、鎂和少量硅，具有分子篩吸附離子交換性和催化功能，多孔狀結構表面鈣離子是促進凝血的因子[17]。在上世紀80年代，由美國科學家赫希偶然發現沸石止血作用[18]。2003年，美軍在阿富汗戰爭以及伊拉克戰爭中使用止血海綿進行戰傷傷口止血，覆蓋在出血傷口上，證實具有加速凝血過程， 使血痂提早形成的作用。在伊拉克戰爭中，美軍甚至使用止血海綿對動脈噴射狀出血進行止血嘗試[19]。2008年戰術戰傷救治指南規定，第2代止血敷料替代沸石海綿[20]，顆粒狀沸石敷料于2012年列裝于美軍/北約軍隊[21]。沸石止血材料甚至對于止血帶或加壓包扎敷料不能有效發揮作用的創傷部位（如腹股溝傷）也可以有效止血[22]。沸石止血材料已通過美國聯邦食品與藥品監督局審核批準使用，但沸石材料遇水釋放熱量，引起熱損傷，仍需進一步臨床實驗研究完善[23]。新一代QuickClot ACS＋將沸石粒包裹在紗布包內，可與傷口有效接觸并在手術時可輕易移除[24]。

2.4 殼聚糖的止血敷料研究成功投入應用自1983年Malette W G等首次發現殼聚糖的止血功能后，殼聚糖的研究很快在全世界鋪開。殼聚糖類基本單位是葡萄糖胺，可以從甲殼類動物（如海蟹、龍蝦等）的殼中提取并經脫乙酰化而成的一種多聚糖胺，人體內自身也有合成。殼聚糖與人體細胞有良好的親和性，無排斥反應，生物相容性好，可以生物降解。殼聚糖的止血性在于殼聚糖帶有一定量的電荷，它的分子可以直接將創面上的紅細胞連接在一起，促使血液凝固，從而達到止血效果。在嚴重外傷試驗中，殼聚糖敷料在1～5 min即可止血[25]。殼聚糖敷料止血快，但形成的血痂易脫落是其缺點。殼聚糖類敷料是第1代的殼聚糖產品，戰術戰傷救治指南將其列為首選止血敷料[26]。止血顆粒（Celox，CE）是第2代殼聚糖產品，不依賴凍干技術，產品無明顯缺點，可用于不同類型出血，但第2代殼聚糖止血粉不具有生物可吸收性，手術前必須從傷口移除。第3代殼聚糖敷料凱特止速效止血紗布，結合殼聚糖止血功能和紗布柔韌特性，可適用于大范圍的傷口止血，該產品正在被美軍常規部隊、特種作戰部隊和地方急救機構作為止血產品。2013年美國國家急診服務系統批準將第3代殼聚糖止血敷料用于院前急救。殼聚糖類的止血材料在降解后呈酸性，在體內會導致急性炎癥反應和慢性炎癥，影響創傷愈合，并形成嚴重瘢痕組織[27]，這是殼聚糖材料的一個缺點。

2.5 生物止血材料的應用生物止血材料種類很多，但急救應用局限于腔內止血與竇道填塞止血。生物止血材料主要包括氧化纖維素、醫用止血明膠、膠原蛋白和α-氰基丙酯酯類等。纖維素、淀粉和蔗糖都是植物細胞特有的多糖。人們在1945年就開展了氧化纖維素類材料研究，發現氧化纖維素可當作止血材料，無毒性，并具有良好的生物相容性和生物降解性好等獨特優勢[28]。2000年美國Medafor公司生產阿里斯泰止血粉成為全球唯一的純植物源性的止血材料，專利屬于美國軍方。產品是將馬鈴薯淀粉提純去除植物蛋白只留下植物多糖，再經28 d的乳化膠聯工藝生成直徑為100μm，表面均布2～3萬個孔的多聚糖球形顆粒，微孔多聚糖顆粒表面的微孔起到分子篩作用，具有強吸水性，可在瞬間吸取血液中的水分，并將血液中的有形成分如凝血因子、血小板、纖維蛋白、紅細胞等聚集在顆粒表面，同時啟動激活并加快加強了內源性凝血機制，在臨床應用顯示了很好的止血效果，可以室溫儲存，保質期長，但其價格昂貴。Medafor公司后又研發出多孔止血淀粉（Porous Hemostatic Starch，PHS），生產成本大大低于阿里斯泰止血粉[29]。膠原蛋白是人體細胞外蛋白質，是人體正常組織結構的主要成分之一，約占人體體重的6%，它是曲3條肽鏈擰成螺旋形的纖維狀蛋白質。膠原蛋白可使血液凝固，具有凝血功能，用作傷口止血敷料。海綿狀的膠原蛋白能吸收腦脊髓液，可分開腦與腦上組織且無嚴重的發炎現象，所以亦可作為破損之腦膜取代物之用。醫用止血明膠吸收的血液最多可達其質量的40倍，并膨脹至其初始尺寸的2倍，用于子彈傷竇道填塞止血[30]，但過度“膨脹”擠壓鄰近組織，因此不能在血管內使用[31]。α-氰基丙烯酸酯是組成瞬干膠的主要成分和有效成分，化學式：CH2=C（CN）-COO-C2H5。瞬干膠是由美國發明家哈利·庫弗任職于柯達公司時所發明，在1958年量產上市。發明者因此產品于2010年獲頒美國國家科技創新獎章。2010年，軍事醫學科學院和解放軍總醫院共同研發了α-氰基丙烯酸酯，以其對傷口進行封閉黏合達到止血隔離的目的[32]。

3 未來戰爭新概念武器傷對止血材料的新要求

3.1 新概念武器損傷對止血材料提出新要求新概念武器的致傷機理不同于傳統的冷兵器與火器，新概念武器致傷因子多樣，損傷救治要求不一樣。例如，燃料空氣炸彈和穿甲彈，爆炸后產生強大的沖擊波、高熱和缺氧，使人員發生沖擊傷、燒傷和窒息等復合傷；激光武器把能量集中發射到目標上產生熱破壞、力學破壞和輻射破壞等效應，目標表層被加熱熔融、氣化，產生爆震波，加重人員損傷[33]。次聲武器發送次聲波與人體發生共振，當人體器官的固有頻率（內臟為4～6 Hz，頭部為8～12 Hz）恰好在次聲波的頻率范圍內時，共振的器官或組織發生位移、變形扭曲造成組織碎裂崩解；上述新概念武器損傷的特殊性，特別是腔內組織與器官嚴重損傷，傳統的棉質止血材料無法發揮有效作用。

3.2 具有可吸收性的止血材料內臟出血或深部竇道填塞止血，要求填塞材料具有可吸收性。貫通傷傷及腹腔內肝脾腎等實體器官，形成出血竇道，現場填塞止血，后送到野戰醫院或專科手術醫院，需要再次手術，清理傷口。如果止血材料為可吸收止血材料，則可避免更換敷料時將已與創面血痂緊密聯接在一起的敷料撕脫下來，如股動脈，引起再次出血。2015-12美國食品及藥物管理局批準XStat[34]作為出血竇道止血材料投入使用。XStat類似一個注射器，里面裝經過特殊處理的微型藥棉，XStat的藥棉主要由植物來源的纖維素海綿顆粒，包含殼聚糖、纖維素和膨脹海綿，它結合了促凝、吸收和填塞的特性。一旦壓迫的纖維素海綿被輸送進出血竇道里，XStat的藥棉能在20 s內軸向膨脹10倍，從而閉合傷口，可以在體內停留4 h。每個藥棉片寬9.8 mm，高4～5 mm，可以吸收3 ml血液或體液。每管注射器中有92個海綿片，約可以吸收300 ml血液。一次需要使用多少個藥棉片，取決于傷口的面積和深度。每個藥棉片上還帶有“X”記號，可以在X光下看到，幫助醫生發現和取出藥棉，而后縫合傷口。XStat最初是為軍事創傷開發，旨在用于戰場四肢槍彈傷造成的深長而狹窄的傷。但XStat在非創傷性出血中的應用也有應用報道，特別是在產科領域作為產后出血的填塞劑[35]。

3.3 特殊環境下戰傷對止血材料有特殊要求 高原高寒地區，風大沙多，紫外線輻射強，特別是氧分壓偏低。例如，我國青藏高原醫療隊任務區域大氣壓為58.5 Kpa，氧分壓為12.3 Kpa，約為平原地區的59%[36]。極端環境因素對止血材料的防凍性、便利性，生物降解性、殺菌消炎作用、保質期等因素需要重新考慮[37]。目前，極端環境下止血材料的相關研究與創新較少，是未來科學研究發展的新方向。

4 小結與展望

4.1 國內外戰傷止血材料研發的整體規律添加凝血活性物質，激活人體凝血反應或者利用物理作用粘附、堵塞血管是當前止血材料的基本原理。目前止血材料分為三類：第一類如纖維類止血材料，通過提高傷口部位凝血成分濃度加速產生凝血；第二類如高分子多糖類和無機類沸石等，通過材料的物理或化學作用使傷口部位自身的凝血成分濃縮、聚集，從而加速凝血；第三類為生物止血材料的類型，主要包括了氧化纖維素與氧化纖維素網、α-氰基丙酯酯類、醫用止血明膠、纖維膠原與膠原纖維網等，利用材料對組織很強的粘著力直接封閉創面，主要應用于臨床的腔室手術中。止血材料的多樣性，正是人類深入研究的表現，當前研究并未終結。

4.2 研發理想的止血新材料理想的止血材料具有多重特點，為人類開發新型止血材料提供了研究方向。理想的止血敷料具有以下特點：快速止血；無毒副作用，不會引起疼痛和熱損傷；可生物降解，不增加感染風險；容易去除而不會留下殘留物；隨取隨用，輕便耐用；在極端環境中作用穩定，使用方便，保質期長；價格低廉。目前尚無一種止血材料具備以上全部特點，因此理想止血材料的特點為人類研發新型止血材料提供了方向。由于纖維蛋白類止血材料與α-氰基丙烯酸酯類材料，短期內成本不會下降，因此不可能成為廣泛使用的戰傷止血材料，開發沸石與殼聚糖類止血材料有現實意義[38]。

4.3 納米銀和沸石纖維混紡的止血新型材料本文提出的兩種新型材料，止血兼具抗菌作用。在目前生產技術條件下，由載沸石纖維與載銀棉纖維混紡制作的三角巾有望成為抗菌止血雙重功效的新型止血材料，其專利申請已在中國受理（申請號或專利號為202110994038.5）。這種材料的藥理機制在于：沸石中富含的鈣離子已被證實具有良好促進止血的作用，而納米銀離子對多種革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、霉菌等有強烈的、持久的、穩定的殺菌和抑菌作用。沸石纖維與納米銀纖維混紡制成的三角巾，高溫滅菌消毒后，可長期儲存，隨時取用，有望成為一種止血兼具抑菌功能的新型止血材料，并且能夠實現軍民皆可使用的理想型止血材料。

綜上所述，以傳統的棉纖維為載體，加載殼聚糖、鈣離子、銀離子等藥理活性的止血材料仍然是未來一段時期研究的重點方向與廣泛使用的止血材料。加載有藥物活性的鈣離子、銀離子到棉纖維之上，為新型止血材料研發提供了一條廣闊的道路。