白術活性成分藥理作用研究進展

杜 航 何文生 胡紅蘭 李 航

（重慶市大足區人民醫院，重慶 402360）

白術為菊科植物白術Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖，其味苦、甘，性溫，歸脾、胃經，具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎之功效[1]。白術功效上的差異與其炮制方法有關，其生藥辛燥之性過強，炮制后可降低燥性、增強其健脾之力[2]。《名醫別錄》[3]記載，白術主治風痰頭痛、流淚、皮下水腫等癥；《丹溪心法》[4]中描述麩炒白術為安胎之圣藥；《壽世保元》[5]中將土炒白術用以扶脾益胃。可見，白術經過炮制后藥性發生改變，擴大了其臨床應用范圍。白術的主要化學成分包括揮發油類、內酯類、多糖類、黃酮類、苷類等，現代藥理學對白術的化學成分研究多集中在白術內酯Ⅰ~Ⅲ、白術多糖等活性成分，這些活性成分亦被證實具有廣泛的藥理作用[6-7]。本文查閱國內外有關白術藥理作用方面的文獻，并進行系統分析和歸納，以期為今后進行白術藥效機制研究和臨床應用提供參考。

1 神經保護作用

1.1 抑制神經細胞凋亡 白術內酯類在抑制神經細胞凋亡方面具有明顯作用。研究表明，興奮性中毒誘導的神經元凋亡是神經功能障礙的重要因素，谷氨酸（Glu）誘導的興奮性毒性會使線粒體功能喪失，迅速增加活性氧（ROS）濃度，其誘導的神經細胞凋亡依賴天冬氨酸半胱氨酸酯特異性蛋白酶家族caspase-3，而caspase-3在凋亡刺激激活時參與了凋亡細胞死亡的觸發和執行[8-9]。現代藥理學研究表明，白術內酯Ⅲ能在一定程度上降低caspases-3表達活性，抑制caspase信號通路，進而發揮抗神經細胞凋亡作用[10-11]；雙白術內酯能夠減輕乳酸脫氫酶（LDH）活性，降低ROS水平，并通過調控PI3k-Akt-GSK3β通路抑制Glu誘導的人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞和大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞損傷[12]。可見，白術對興奮性毒性介導的神經系統疾病有一定的治療潛力。胡微煦等[13]在白術多糖治療神經細胞缺氧性凋亡的相關機制研究中發現，白術多糖能夠參與調控Bcl-2/Bax信號通路，增加抗凋亡蛋白的表達水平，發揮抑制神經細胞缺氧性凋亡的作用。

1.2 腦缺血保護作用 白術內酯Ⅲ可通過抑制Janus激酶（JAK）/信號轉導和轉錄（STAT）通路和通過Drp1抑制線粒體裂變來緩解神經炎癥，改善缺血再灌注損傷。腦卒中的發生與神經元的線粒體過度裂變有關，而抑制裂變可減弱缺血-再灌注損傷引起的神經元凋亡和線粒體自噬[14]。小膠質細胞作為腦內的巨噬細胞，在中樞神經系統的免疫防御和腦卒中發病機制中具有重要作用，而線粒體是調節小膠質細胞的重要因素[15]。據報道，JAK2/STAT3信號通路是小膠質細胞中負責細胞因子產生、免疫細胞招募和激活以及啟動適應性反應的主要途徑[16]。現代研究表明，在缺氧葡萄糖剝奪-再氧合（OGDR）刺激的原代小膠質細胞和大腦中動脈短暫閉塞處理的小鼠中，白術內酯Ⅲ能顯著抑制JAK2/STAT3通路的激活，減少過度的線粒體分裂；此外，白術內酯Ⅲ能降低腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和IL-6的表達，促進抗炎介質（IL-10、人精氨酸酶Arg-1和CD206）的表達，緩解神經炎癥，改善缺血再灌注損傷[17]。

1.3 改善學習記憶障礙 白術水/醇提取物及其活性成分白術內酯Ⅲ通過提高海馬突觸素（Syn）、蛋白激酶C（PKC）、環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）的表達水平，減少ROS的形成，從而改善學習記憶功能。阿爾茨海默癥主要病理表現為β-淀粉樣蛋白（Aβ）的神經外斑塊、高磷酸化tau蛋白的神經纖維纏結、功能失調的小膠質細胞、反應性星形膠質細胞和營養不良的神經突，臨床表現為老年癡呆，大腦學習記憶功能衰退[18]。動物實驗研究表明，白術水提取物能夠改善腦D-半乳糖腦老化小鼠的記憶能力，而學習記憶與海馬等腦區神經元突觸的形態和功能改變密切相關，表明白術可通過提高Syn、PKC、CREB的表達水平以增強學習記憶能力[19]；同時，白術醇提取物也能降低海馬乙酰膽堿酯酶（AChE）的活力以改善老年記憶障礙[20]。研究表明，白術內酯Ⅲ能明顯改善大鼠慢性高劑量同型半胱氨酸誘導的學習記憶障礙，減少ROS形成，降低磷酸化PKC表達水平；同時，白術內酯Ⅲ也可保護神經元免受同型半胱氨酸誘導下的凋亡[21]。

2 抗腫瘤作用

2.1 抑制腫瘤細胞增殖 正常的細胞周期由復雜的途徑組成，這些途徑調節所有分子和細胞器的復制，并將它們分離成兩個完全相同的子細胞，這一過程的準確性是由細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）和調節細胞周期蛋白（Cyclin）以及檢查點蛋白控制[22]。研究表明，白術內酯Ⅰ可顯著抑制卵巢癌SK-OV-3、OVCAR-3細胞增殖，其通過參與調控PI3K/AKT信號通路來下調細胞CDK1的表達，增加G2/M期細胞比例及降低S期細胞比例，將腫瘤細胞阻滯在G2/M期[23]；同時，白術內酯Ⅰ還能降低Cyclin D1、CDK4蛋白的表達水平將腫瘤細胞阻滯在周期G1，進而抑制腫瘤細胞增殖[24]。

2.2 誘導腫瘤細胞凋亡 研究表明，白術的活性成分之一蒼術酮能夠顯著降低線粒體膜電位，增加ROS水平，抑制Bcl-2的表達，促進Bax和caspase-3表達，誘導肝癌細胞凋亡[25]。李小芳等[26]研究發現，白術內酯Ⅰ可參與調節促凋亡基因和抑制凋亡基因的表達，增加Bax/Bcl-2的比值以及caspase-3、p53蛋白表達水平，進而促進人胃癌細胞SGC-790凋亡。另外，白術內酯Ⅲ也可通過激活線粒體途徑，誘導細胞色素c釋放、bax表達、caspase激活和凋亡誘導因子（AIF）易位，進而誘導腫瘤細胞凋亡[27]。

2.3 抑制腫瘤細胞侵襲和轉移 腫瘤轉移是一個復雜的動態過程，包括腫瘤細胞剝離、血管化轉移、新部位腫瘤形成等生物學行為，上皮間充質轉化（EMT）在惡性腫瘤的轉移中起著重要作用，使腫瘤細胞具有更強的靈活性、侵襲性和遷移性，從而促進腫瘤的轉移和擴散[28]。研究表明，蒼術酮能夠抑制上皮間充質轉化（EMT）過程和下調基質金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的表達從而抑制肝癌細胞的遷移和侵襲[25]。此外，白術內酯Ⅰ能調節TLR4/MyD88通路抑制肺癌A549細胞侵襲轉移[29]；白術多糖能夠抑制AKT/GSK-3β的磷酸化，參與調控Wnt/βcatenin信號通路來抑制MMP-2的蛋白表達水平[30]。

3 抗炎作用

3.1 治療膿毒癥 膿毒癥被定義為宿主對微生物的全身性反應，與以全身炎癥反應綜合征為特征的嚴重感染有關，各種微生物感染，包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性微生物、病毒和真菌均可導致膿毒癥[31]。易慧敏等[32]利用脂多糖（LPS）激活BV2小膠質細胞建立體外實驗，發現白術內酯Ⅲ能參與調控TLR4/NF-κB信號通路，降低TNF-α的濃度以及iNOS、MyD88、TLR4、COX-2的蛋白表達水平，進而發揮抗炎作用。白術內酯Ⅰ對盲腸結扎穿刺（CLP）膿毒癥模型小鼠的全身炎癥反應具有顯著的抑制作用，能夠降低炎性細胞因子（TNF-a、IL-1β、IL-6）的含量以及谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、肌酐（Cre）和血尿素氮（BUN）含量，進而抑制全身炎癥反應，并改善肝腎功能[33]；同時，白術多糖能夠激活TLR4-MyD88-NFκB信號通路，降低IL-1β、IL-6、TNF-α水平，增加IL-4水平，抑制GSH-PX、MDA水平，減輕LPS所致的肝臟炎癥，從而治療膿毒癥[34]。

3.2 抗動脈粥樣硬化 炎癥是動脈粥樣硬化疾病發生和發展的關鍵因素之一，在動脈粥樣硬化的早期，各種刺激因子誘導脂質在動脈壁堆積，導致炎癥介質釋放、細胞黏附、脂質斑塊形成、平滑肌增生和遷移，其發病機制以血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移以及炎癥病變為特征[35]。據報道，白術內酯Ⅰ能以劑量依賴的方式氧化修飾低密度脂蛋白（Ox-LDL）誘導的VSMCs的增殖和遷移，并降低炎癥細胞因子的產生和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達；同時，白術內酯Ⅰ能抑制p38-MAPK和NF-κB的激活，進而阻斷Ox-LDL誘導巨噬細胞及其泡沫細胞的形成[36]。

4 改善胃腸道功能

研究表明，白術水提物對胃腸道運動具有雙向調節作用，一方面能促進結腸組織酪氨酸激酶生長因子受體（c-kit mRNA）的表達水平，修復結腸Cajal間質細胞，進而促進腸道運動[37-38]；另一方面，對乙酰膽堿所致的腸肌興奮具有一定的抑制作用，調節胃竇和回腸血管活性腸肽和P物質水平[39]。此外，白術多糖具有改善和調節腸道菌群紊亂的作用，不僅能調節腸道菌群產生短鏈脂肪酸，還可以調節宿主和腸道菌群消化食物營養物質、氨基酸和膽囊酸代謝、尸體堿等代謝產物的產生，從而起到胃腸道保護作用[40]。

5 保護肝臟細胞

肝臟是人體最大的生物代謝器官，人體通過各種途徑吸收外源性化學物質，以及在機體代謝過程中產生的有毒有害物質，最終轉化并儲存在肝臟中，這些有害有毒物質可引起急性和慢性肝損傷，引起肝細胞壞死、凋亡、炎癥、纖維化、癌變等病理改變[41]。研究表明，白術多糖對1,1-二苯基-2-苦基肼基自由基2,2-二苯基-1-（2,4,6-三硝基苯）、超氧陰離子和羥基自由基具有明顯的清除作用，降低AST、ALT含量以及肝臟組織中一氧化氮合酶（NOS）活性、一氧化氮（NO）和丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，表明白術多糖能夠通過增強抗氧化作用、抑制NOS活性和NO水平以及減少自由基的產生來發揮保護肝臟作用[42]。此外，白術內酯Ⅰ能參與調控MAPK/NF-κB（p65）信號通路，抑制MAPK的磷酸化水平及NF-κB（p65）的表達，并且降低NF-κB（p65）下游靶點IL-1β、IL-6的轉錄活性，進而改善乙酰氨基酚誘導的急性肝損傷[43]。

6 免疫調節作用

自身免疫性肝炎是一種復雜的免疫介導性肝病，是由于機體免疫系統對自身肝組織細胞及相關蛋白產生抗體，致使淋巴細胞攻擊自身肝組織細胞，引起肝臟發生一系列病變，其組織學診斷為界面型肝炎，血清中ALT、AST、免疫球蛋白G（IgG）水平增高[44]。研究表明，白術內酯Ⅰ能參與調控JAK/STAT信號通路，下調肝組織中JAK2、STAT3、IL-21、IL-6 mRNA表達水平，改善自身免疫性肝損傷的肝功能[45]。同時，白術內酯Ⅰ能夠顯著抑制大鼠嗜堿性細胞白血病細胞RBL-2H3中IgE/ag介導的脫顆粒和被動皮膚過敏反應，并能降低IL-4和TNF-α水平；也能抑制Lyn、Fyn、Syk、LAT、PLCg、Gab2、Akt、p38和JNK激酶的磷酸化表達，在治療過敏性疾病效果方面有巨大的潛力[46]。此外，白術多糖對淋巴細胞具有免疫調節作用，能夠促進ConA誘導的脾臟T淋巴細胞轉化、轉錄因子T-bet和Gata3的mRNA表達水平；同時，也能降低LPS誘導的CD3、CD4和CD8淋巴細胞亞群比例[47]。

7 抗血栓作用

血小板活化和聚集是動脈血栓形成的主要原因，該過程中三磷酸腺苷（ATP）、Erk1/2、Akt等信號分子在血小板黏附、聚集、伸展的過程中發揮重要作用，有效控制病理狀態下血小板的活化、聚集是防治血栓性疾病的關鍵[48]。研究表明，白術內酯Ⅱ通過參與調控PI3K-Akt信號通路來抑制膠原刺激下的人血小板的體外聚集[49]；白術內酯Ⅲ參與血小板活化過程中MAPK和PI3K-Akt信號通路的調控，抑制血栓烷類似物誘發的人血小板聚集[50]；同時，白術內酯Ⅱ、Ⅲ也能降低人血小板在固定纖維蛋白原上的擴散，延遲血漿中的凝塊收縮，增加了氯化鐵誘導的小鼠頸動脈血栓模型的首次閉塞時間，并延長出血時間[51]。

8 抑菌作用

研究表明，白術對金黃色葡萄球菌（MRSA）有一定的抑制作用，加入保護氧化產物的抗壞血酸提取白術有效成分后對MRSA的最低抑菌濃度為0.781 mg/mL，表明其活性成分白術黃酮以及揮發油成分對MRSA、大腸桿菌和枯草芽孢桿菌均有較強的抑制作用[52-53]。此外，白術能夠增強苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）非織造布敷料的體外抗菌效果，利用氬氣等離子體處理和丙烯酸預接枝技術，有效提高了白術接枝聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）非織造布敷料的接枝率和廣譜抗菌效果[54]。目前對于白術活性成分的抗菌作用研究僅集中在效果評價上，有待進行深層次的機制研究。

9 結語

綜上，白術有效成分在保護神經、抗腫瘤、抗炎、改善胃腸道功能、保護肝臟細胞、調節免疫、抗血栓、抗菌等方面具有一定的作用。其有效成分的明確對于后期對白術藥效機制的研究及新藥開發具有重要意義，故今后可從細胞、分子等水平上入手進行系統研究，將白術活性成分提取、藥理作用、臨床應用相結合，利用現代醫學技術來開展全方位、多學科相關研究。同時，也可以中醫藥理論為指導，深入挖掘白術已知藥理活性的具體分子機制及尚未被發現的全新藥效，為其質量控制的制定及臨床應用提供科學依據。