小細胞肺癌合并低鈉血癥治療及預后研究進展

荊揚飛 翟晉芳 李建強

1西安市胸科醫院重癥醫學科（西安 710100）；2山西省腫瘤醫院呼吸一科（太原 030013）；3山西醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科（太原 030000）

臨床上常見的電解質紊亂之一是血清Na+＜136 mmol/L，被定義為低鈉血癥［1］。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）并發的副腫瘤綜合征引發的電解質紊亂以低鈉血癥為主［2］。研究發現，低鈉血癥在SCLC 中的發生率可達16.5%～44%［3］。其機制研究尚存在爭議，研究熱點多支持心房鈉尿肽和抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌異常引起腦鹽消耗綜合征（brain salt consumption syndrome，CSWS）與抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）［4］。根據體液及尿液滲透壓不同，癌癥合并低鈉血癥多為低滲性低鈉血癥［5-6］。在癌癥患者中低鈉血癥被認為是負性預后因素。在臨床上，其癥狀多不典型，盡管不能對生命造成極大的打擊，但對基礎化療方案、生活質量、住院總時間及總費用、總生存期（overall survival，OS）、醫院內病死率及再入院率均產生負面影響［2］。治療低鈉血癥需要根據臨床癥狀的嚴重等級、持續時間及機體細胞外容積情況，托伐普坦多用于Na+＜125 mmol/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及SIADH 的患者。使用托伐普坦糾正血清中Na+水平使其達到正常水平可能改善患者的預后，但臨床工作中存在爭議。本文就預后和治療兩方面對SCLC 合并低鈉血癥近5年的研究進展進行綜述。

1 SCLC 低鈉血癥治療研究進展

普坦類藥物屬非肽類ADH 受體拮抗劑的一種。低鈉血癥治療的新時代是從近十五年開始的，2005年12月29日考尼伐坦被美國食品藥品監督管理局批準靜脈用于低/高血容量的低鈉血癥患者中［7］。在這之前，治療低鈉血癥的方案選擇主要以其嚴重等級、持續時長、細胞外容積情況以及癥狀存在與否為指導，最常使用的治療策略包含治療原發病、限制液體攝入、等滲平衡鹽、高滲透鹽溶液、去甲丙咪嗪、鹽膠囊、袢利尿劑、尿素片和鋰鹽［8］。在臨床上，低鈉血癥的治療應考慮：癥狀嚴重程度、收益及風險、社會環境因素以及本人意愿。不同治療策略均可應用于SIADH 患者，個性化選擇治療策略是臨床醫生的第一要義［6］。低鈉血癥的最優方案仍在探索中。

1.1 原發病 SCLC 初次并發電解質紊亂時，基礎化療方案可持續2～3 周，低鈉血癥會隨SCLC 病情的緩解而緩解，同樣會隨原發病復發而反復。作為神經內分泌腫瘤的一種，SCLC 引發的低鈉血癥主要是由心房鈉尿肽與ADH 異位產生導致的CSWS 和SIADH［4］，究其治療根本是治療其原發疾病。

1.2 對癥治療 有癥狀的急性低鈉血癥可選用高滲鹽水，而針對慢性低鈉血癥且無癥狀的患者，要達到較慢的糾正率多建議采用液體限制［9］。當其療效差時，需要改用藥物治療。

1.2.1 尿素 尿素被發現可以替代液體限制，尿素的機制是增加攝入滲透溶質，從而清除多余的水。一項前瞻性臨床研究以12 例低鈉血癥為研究對象，進行托伐普坦（2年）與尿素（1年）治療，研究發現兩種治療方案對低鈉血癥的糾正療效相似［10］。國外研究回顧分析了中或重度36 例慢性低鈉血癥患者，均為癌癥引發的SIADH，觀察24 h、14 d、30 d、60 d 口服尿素后體內血Na+情況，數據顯示：血清Na+平均值為（123 ± 4）mmol/L，24 h 血鈉平均上升（5±3）mmol/L，14、30、60 d血Na+正常化率為55.6%、86.1%、91.7%，結果發現：對由SIADH導致的慢性低鈉血癥患者，口服尿素可有效糾正其低鈉血癥［8］。同時新型尿素的問世，其安全性與有效性已被臨床研究證實［11］。尿素在用藥安全、糾正低鈉的有效性及減少醫療費用方面為SCLC 并發低鈉血癥治療提供了更多的方向。但其適口性差和高氮質血癥的發生相對于托伐普坦的普適性，限制了尿素的進一步應用于臨床，需要未來更多的研究為尿素應用于臨床提供可能。

1.2.2 循環利尿劑 SIADH 治療策略中，高滲鹽水與循環利尿劑治療策略均有效，前者的缺點是易發生肺水腫，后者從提高自由水在體內的排泄率的基礎上，可一定程度上避免肺水腫的發生。但其起效作用慢，臨床效果差，ADACHI 等［12］建議在增加利尿鈉藥物劑量之前盡早給予托伐普坦，并強調了特利加壓素的作用。

1.2.3 鋰鹽、去甲環素、氨柔比星 此類藥物其糾正低鈉血癥主要是誘導中樞發生尿崩癥。罕見病例報道，一名SCLC日本中年女性患者，同時合并庫欣綜合征、SIADH，發現其長期氨柔比星治療后，該患者的總生存期延長［13］。因此，對少部分合并低鈉血癥的肺癌患者來說，氨柔比星對其生存期的延長有益處。但因為其可變療效、緩慢反應和毒性效應，相對于托伐普坦的普適性，去甲環素、鋰鹽、氨柔比星被認為是次優的。

1.3 托伐普坦 液體限制體現了治療的局限性，高滲鹽水及循環利尿劑均屬于常規干預措施，目前臨床上需要更新治療策略來針對性的糾正低鈉血癥。V2 受體靶點位于腎集合管上皮細胞上，是一個較為重要的分子靶向位點。在血漿滲透壓較低的情況下，高、低血容量性低鈉血癥的患者中，觀察到精氨酸血管加壓素（AVP）會升高，V2 受體被AVP 激活可刺激腎小管中水的重吸收，進而再次稀釋血清中Na+濃度［14］。癌癥患者合并低鈉血癥時，使用血管加壓素受體拮抗劑有兩個明顯的好處：（1）接受鉑類一線化療方案的患者，不必擔心低鈉血癥進一步的發生；（2）采用非化療方案的患者，血管加壓素受體拮抗劑不僅可以降低低鈉血癥發生的風險，而且可以減輕低鈉血癥有關的臨床表現。普坦類藥物的機制主要是在腎小管上皮細胞上拮抗V2 受體，是治療SIADH 患者的一種新藥物。托伐普坦與考尼伐坦均已批準上市。僅一種選擇性的V2 受體拮抗劑在歐洲和美國市場上，即托伐普坦，主要用于具有臨床癥狀的輕或中度低鈉血癥。其缺點包括劑量依賴的血Na+濃度短時間上升、藥物高費用以及藥物相關肝功能異常，增加了用藥困難［15］。

1.3.1 安全性及有效性 研究報道，在SCLC 患者中，托伐普坦被成功應用于因化療方案誘導腫瘤溶解引發的低鈉血癥［16］。一項在7 個歐洲國家進行的前瞻性、觀察性、多國性、授權后的藥物安全研究通過隨訪對接收長期托伐普坦治療的入院患者及出院患者，共納入252 例患者。托伐普坦治療平均持續時間為139.4 d，血清鈉從基線水平（平均123.2 mmol/L）在治療第1 周上升，并在隨訪期間保持穩定，7.5、15 和30 mg/d 劑量之間差異不大。低鈉血癥癥狀（如意識模糊、步態不穩、嗜睡）在治療后明顯改善。62 例患者平均基線血鈉（120 mmol/L）在72 h 內迅速糾正低鈉血癥，未發生滲透性脫髓鞘綜合征，為托伐普坦治療低鈉血癥的安全性和有效性提供了數據支持［17］。

1.3.2 托伐普坦劑量的臨床應用 一項研究回顧性分析2011-2019年23例SCLC合并SIADH患者接受托伐普坦治療的情況，提到了托伐普坦3.75 mg組與高于3.75 mg 組在糾正低鈉水平方面無顯著差異。文章指出對于大多數患者來說，少于15 mg的托伐普坦就足以穩定鈉水平，當使用15 mg 托伐普坦時，存在血鈉過度糾正的風險［18］。國內2017年一項研究通過觀察SCLC 伴SIADH 患者7 例，均予以托伐普坦，每日口服1次（7.5 mg，前3 d；15 mg，后4 d），于第4 天、第8 天晨查血鈉，結果與治療前比較，所有患者血鈉均恢復正常，發現托伐普坦在SCLC 伴SIADH 同樣有效且安全［19］。使用小劑量托伐普坦可同樣恢復患者血鈉水平，這對于臨床用藥有指導意義。

1.3.3 托伐普坦的成本評估 雖然高昂的藥品費用貌似增加了長期口服托伐普坦患者的經濟負擔，但是KAI 等［20］在其報道中評估慢性低鈉血癥患者整體治療費用時，發現托伐普坦明顯減輕此類患者的經濟負擔。RAMAMOHAN 等［21］比較了托伐普坦與液體限制的潛在結局及治療成本，建立數據模型發現：治療效果影響住院總時間、ICU的入院次數及30 d 的全因再入院概率。以模型為基礎，結果發現：托伐普坦改善健康結局同時降低總治療費用。SIADH 并發嚴重低鈉血癥住院患者中，模型數據顯示：ICU 入住率、30 d 全因再入住率均有下降。托伐普坦可減少135 美元的總住院費用，對比液體限制，結論表明托伐普坦不僅可以改善健康結局，而且托伐普坦節省的住院費用成本超過了其自身治療藥物的成本。

1.3.4 托伐普坦不良反應 關于托伐普坦的不良反應，國內最新研究分析收集美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統數據庫2004年第一季度至2020年第三季度的托伐普坦不良反應事件數據，共挖掘出托伐普坦不良反應事件信號199 個，涉及21 個系統器官分類，主要集中在各類檢查（n=56）、肝膽系統疾病（n=17）、腎臟及泌尿系統疾病（n= 14）［22］。肝硬化患者由于其假性醛固酮增多癥和利尿劑的使用而表現出低鈉血癥，因此優先選擇鈉維持劑（例如托伐普坦）。然而，大規模的研究表明僅僅使用托伐普坦對低鈉血癥的管理是不夠的，ADACHI 等［12］收集了托伐普坦有效性和與生存相關因素的文章并總結得出在增加利尿鈉藥物劑量之前盡早給予托伐普坦，同時建議維持適當的有效動脈血容量值對于接受托伐普坦的肝硬化患者至關重要。添加白蛋白是維持有效動脈血容量的推薦方法，特利加壓素可能是聯合治療的候選者。WANG 等［23］進行的多中心隊列研究，對249 例晚期肝硬化是否合并低鈉血癥按照不同分組，實驗組口服7 d 的托伐普坦治療，對照組口服7 d 的安慰劑，隨訪6 個月，評估托伐普坦對肝硬化失代償期是否合并低鈉血癥的患者6 個月生存率的影響，研究發現托伐普坦可顯著糾正低鈉血癥患者血Na+水平，同時提高其6 個月生存率。關于肝硬化合并腹水的患者應用托伐普坦，應做好患者的用藥評估，特別應重視有心力衰竭、肝功能不全、腎功能不全等基礎疾病的患者；治療期間應密切監測患者肝功能、腎功能指標，如發生不良反應事件或疾病進展，應及時采取干預措施，避免因不良反應事件導致的相關損傷和疾病惡化。

2 SCLC 合并低鈉血癥的預后

SCLC 合并低鈉血癥的預后指標提示要從基礎一線化療方案及副腫瘤因素兩方面入手共同改善預后。低鈉血癥不僅可以預測癌癥預后，而且影響癌癥患者預后，對患者的院內病死率、死亡率、住院總費用、總住院時間、再入院率、病情進展和生活質量惡化、化療計劃推遲均有負面影響，針對以上方面，研究數據表明低鈉血癥患者中托伐普坦均有正面效應。以下從各方面進行SCLC 合并低鈉血癥預后的現狀分析。

2.1 低鈉血癥對SCLC 患者預后的影響 2021年丹麥一項研究肺癌低鈉血癥發病率及預后價值中發現低鈉血癥是SCLC 發病率的獨立預測因子［24］。另一項關于肺癌患者合并低鈉血癥患病率和預后意義的系統評價和薈萃分析得出盡管糾正低鈉血癥20 個月的OS 與未糾正的低鈉血癥組差異無統計學意義［RR=2.65，95%CI：94 ～7.50，P=0.067］，但在10 個月時發現兩者之間差異有統計學意義［RR= 1.83，95%CI：1.37 ～2.44，P＜0.001］［25］。我國一項回顧性研究分析358 例擴展期SCLC 患者Cox 單變量和多變量分析得出低鈉血癥是擴展期SCLC 患者的OS 及無進展生存期（progression-free survival，PFS）的獨立預后因素［26］。

2.2 低鈉血癥對住院時間和費用的影響 HOORN等［5］對75 763例低鈉血癥患者的住院總時間和總費用進行Meta 分析，結果表明低鈉血癥可顯著延長住院時間（95%CI：2.90 ～3.71；P＜0.001）。當低鈉血癥合并其他疾病時，同樣可延長其住院時間。低鈉血癥與住院時間的延長和再入院風險的升高有關。血Na+的濃度與住院時間長短呈負相關。研究發現低鈉血癥在一定程度上是影響住院總費用的決定因素之一。意大利的一個多中心研究表明，在低鈉血癥患者中，未接受托伐普坦治療患者的住院費用從5 985 歐元下降到接受治療的3 990 歐元，同時發現托伐普坦不僅提高患者的OS 而且降低患者的住院時間［27］。LI 等［28］研究了25 881 例癌癥患者，結果發現：電解質異常較無電解質異常的患者，住院病死率由0.3%上升至2.1%，電解質和酸堿紊亂數量和級別不僅增加了重度腦梗死的死亡風險，而且增加了其兩倍的住院時間和住院費用。

2.3 糾正低鈉血癥對患者預后的影響 WANG等［29］對診斷為SCLC 的385 例患者進行了前瞻性研究，剖析了SIADH 與低鈉血癥相關的PFS 和OS 之間的關系，血Na+＜125 mmol/L 或血Na+＜136 mmol/L的SIADH 患者的PFS（P＜0.001）和OS（P＜0.001）均低于無SIADH 患者。表明在PFS 和OS 方面，低鈉血癥正常化可改善SIADH 的整體預后。YANG等［30］回顧性分析了320 例SCLC 患者的臨床數據，結果顯示：已糾正的、未糾正低鈉血癥患者的平均生存時間分別為（0.91±0.42）年、（0.68±0.26）年，前者明顯優于后者（t=2.75，P＜0.05）。表明低鈉血癥的嚴重程度與預后呈負相關，并且在未校正的低鈉血癥組生存期顯著縮短，特別是，建議早期對低鈉血癥進行診斷，并盡早提供專業的臨床治療［31］。

3 小結

在SCLC 患者中，低鈉血癥是臨床上常見的電解質紊亂，以SIADH 研究較多，不同治療策略的選擇為改善患者的預后提供可能。托伐普坦是針對SIADH 的一種選擇性的V2 受體拮抗劑，在糾正低鈉血癥電解質紊亂方面，相對于基礎治療策略，托伐普坦的療效更優。而且，研究提示托伐普坦在院內病死率、再入院概率、住院總時間、住院總費用、OS 等方面均對SCLC 合并低鈉血癥患者產生積極影響。本文主要從病因、機制、治療及預后等多方面對肺癌合并低鈉血癥進行更加全面的闡述，為SCLC 合并低鈉血癥患者在選擇托伐普坦提供了更多國內外研究依據，為臨床醫生臨床中糾正低鈉血癥提供選擇，對改善低鈉血癥患者預后提供更多可能。從V2 受體拮抗劑角度來說，托伐普坦雖然為低鈉血癥患者提供了新的選擇，但還需繼續探索更佳治療策略優化SCLC 合并低鈉血癥患者的預后。