SGLT2抑制劑達格列凈對2型糖尿病腎病患者血糖波動的影響

葉秋怡 戴雨濛 劉 茜 董 林 張薇薇

2型糖尿病患者中，糖尿病腎病是最常見的慢性微血管病變之一，是引起慢性腎功能衰竭和終末期腎臟疾病的主要病因[1-2]，也是心血管疾病的一個獨立危險因素[3]。而血糖變異性(glucose variability,GV)被認為可能是導致糖尿病并發癥的潛在風險因子之一[4]，增加了腎組織的氧化應激，加重了腎損傷[5]，且大幅度的血糖波動對于腎臟的損害顯著高于穩定的高血糖[6]，因此血糖水平監測及控制是預防和治療2型糖尿病腎病發生發展的關鍵。達格列凈作為鈉葡萄糖協同轉運蛋白 2(sodium and glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑之一，可以很大程度上抑制腎臟重吸收葡萄糖,增加排泄，提高胰島β細胞功能，明顯減少2型糖尿病患者的血糖波動[7]，但目前在2型糖尿病腎病患者中，針對達格列凈在控制血糖水平方面是否更加穩定有關報道較少，需進一步探討。本研究旨在觀察達格列凈治療后2型糖尿病腎病患者血糖波動的情況，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2022年3月(含隨訪時間)中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)內分泌科收治的101例血糖控制不佳，且既往未使用SGLT2抑制劑的2型糖尿病腎病住院患者。不含達格列凈治療的患者作為對照組(n=51)，含達格列凈治療的患者作為觀察組(n=50)。兩組患者基本信息及治療前相關生化指標相比，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①18～80周歲(性別不限)；②符合世界衛生組織1999年2型糖尿病的診斷標準[8]；③通過飲食控制、運動鍛煉和目前的降糖方案持續3個多月，血糖控制仍然不理想，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)≥7%；④符合糖尿病腎病診斷標準[9]，Ⅰ～Ⅲ期。排除標準：①合并原發性腎臟疾病或繼發性于糖尿病以外的腎臟疾病；②妊娠糖尿病、1型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿??；③患者有嚴重的應激和創傷；④重度的低血糖及酮癥性昏迷；⑤嚴重的糖尿病并發癥和多臟器損傷；⑥重度的肝腎損害及甲狀腺功能亢進；⑦對各種藥品的過敏史；⑧在納入研究前曾發生過泌尿系感染；⑨其他感染(如呼吸系統、消化系統、中樞系統等感染)、腫瘤、代謝病。該研究由醫院倫理委員會(倫理編號：2022-RE-130)審查，所有納入對象簽署知情同意書。

1.3 方法 對照組:使用磺酰脲類、二甲雙胍、二肽酰基肽酶4抑制劑等降糖藥治療；觀察組:在對照組基礎上加用達格列凈(10 mg,1次/天)治療。兩組患者連續治療6個月，觀察相應指標。

1.4 觀察指標 利用英國雅培糖尿病護理公司生產的連續血糖監測系統(醫療器械注冊編號20173215196)獲取患者1周的血糖圖譜，同時予以指測血糖校正，記錄患者治療前及治療1個月后1周的動態血糖參數，包括平均血糖(mean blood glucose,MBG)、血糖變異度(coefficient of variatioan,CV)、平均血糖標準差(sandard deviation of blond glucose,SDBG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion,MAGE)、日間血糖絕對差(magnetic dynamic deposition, MODD)、高血糖(動態血糖值>10 mmol/L)和低血糖(動態血糖值<3.1 mmol/L)發生率。空腹8 h以上，抽取3～5 mL肘靜脈血，利用全自動化的糖化血糖分析儀器檢測HbA1c，ELISA檢測空腹C肽，生物化學分析儀器檢測血肌酐(serum creatinine，Scr)等生化指標，使用CKD-Epi表達式[9]估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，保留早晨中段尿，利用免疫透射比濁法檢測尿白蛋白、尿肌酐,計算尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-creatinine ratio，UACR)。分別在患者治療1、3、6個月后利用上述方法測UACR。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后動態血糖監測結果比較 治療1個月后對照組與觀察組的MBG、CV、SDBG、MAGE、MODD及高血糖發生率、低血糖發生率均較治療前下降(P<0.05),且觀察組與對照組治療前后的差值比較差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組患者均沒有發現其他顯著的藥物副作用。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖波動參數及下降程度比較

續表2

2.2 兩組患者治療前后UACR結果比較 兩組患者UACR水平組間差異有統計學意義(P<0.05)，存在時間效應和交互效應(P<0.05)；治療后兩組的UACR均較治療前下降，且觀察組下降更為明顯(P<0.05)。見表3。

表 3 兩組UACR治療前后比較(mg/g)

3 討論

近年來，動態血糖監測系統為研究血糖波動與糖尿病合并癥關系提供了潛力[6]， GV成為了糖尿病并發癥的促進劑，為新的治療提供了靶點[11]。研究[12]發現，GV可以通過增加機體的炎癥反應加速糖尿病慢性病變的發生。間歇性高血糖可以加劇腎臟系膜細胞的生長和膠原的合成，增加了糖尿病腎病的風險[13]。Ying等[14]動物實驗結果顯示，對于血糖水平不穩定的糖尿病大鼠，其腎臟(如系膜面積分數、腎小球硬化損傷指數、腎小球基底膜厚度和足部細胞)損傷程度較高，這表明血糖波動可能與糖尿病腎臟病變的發展有關，是糖尿病腎病發病的一個潛在風險因子。而達格列凈是SGLT2的可逆性抑制劑，是一類新的降糖化合物，已被批準治療2型糖尿病，其特點是胰島素非依賴的作用模式，通過對SGLT2在腎臟近端小管的抑制作用，降低腎臟對葡萄糖的最大重吸收能力和尿液中葡萄糖的排泄閾值來改善葡萄糖的穩態[15-16]。由于SGLT1在下游近端小管的代償作用和反向調節機制，包括增加血漿胰高血糖素水平和肝臟糖異生，因此使用達格列凈治療后發生低血糖的概率較低[17-19]。既往臨床研究[7]也表明相對其他降糖藥物，達格列凈確實可以減少2型糖尿病患者血糖波動，但是對于2型糖尿病腎病患者來說，是否有相同效應這是值得去探討的。

本研究發現經達格列凈治療的2型糖尿病腎病患者血糖波動較治療前有所下降，且與對照組相比下降幅度更加明顯,低血糖的概率也較前明顯降低(P<0.05)，這提示達格列凈在降低2型糖尿病腎病患者的血糖變異性方面可能是有效的,其除了能維持血糖水平的穩定，同時安全性也較高。此外，在隨訪中還發現經達格列凈治療的2型糖尿病腎病的UACR也在呈下降趨勢(P<0.05)，且相對于對照組改善更為明顯(P<0.05)，這提示達格列凈可能對2型糖尿病腎病患者的腎臟具有一定的保護作用。

本研究不足之處：此次研究樣本量較少且針對的僅僅是2型糖尿病腎?、瘛笃诘幕颊?，研究周期較短，今后可能還需進一步驗證達格列凈對糖尿病腎病血糖波動的影響。

綜上所述，相對于其他傳統型降糖藥物，達格列凈作為一種新型降糖藥可以更加有效減少血糖波動，維持血糖水平的穩定，且安全性更高。此外，達格列凈還能很好的減少UACR，可能起到保護腎臟的作用，但目前保護機制尚未完全明確，仍有待進一步研究。