誤診為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的先天性無痛無汗癥1例

豆君，封其華，程江，魚敏逸，蘇徽，宋曉翔

先天性無痛無汗癥（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA），OMIM數(shù) 據(jù) 庫 編 號256800。是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由Swanson等人于1963年首次提出，屬于遺傳性感覺和自主神經(jīng)病Ⅳ型（hereditary sensory and autonomic neuropathy typeⅣ，HSANⅣ），主要由1號染色體上編碼神經(jīng)生長因子受體酪氨酸激酶的TrKA基因突變造成疼痛不敏感和自主神經(jīng)功能缺陷［1-3］。本研究報告1例痛覺不完全喪失的CIPA病例的診治經(jīng)過，并結(jié)合CIPA相關(guān)文獻(xiàn)對其誤診為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的原因做相應(yīng)分析，同時也對2016年1月至2020年10月國內(nèi)外報道的CIPA做一定的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與總結(jié)。

1 臨床資料

男，因“左膝關(guān)節(jié)腫脹6周”于2018年6月（時9歲9月齡）首次入住蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，病兒入院前6周出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫脹，病初稍有疼痛，伴左下肢跛行，予抗感染治療后無好轉(zhuǎn)，遂就診我院，入院查體：體溫37.5℃，身高130 cm（-3s～-2s），體質(zhì)量21.5 kg（-3s～-2s），神志清，精神可，無皮疹，口腔黏膜光滑、無潰瘍，無牙齒缺失，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心律齊，心音中，未及雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛，未及異常包塊，左膝關(guān)節(jié)腫脹，皮溫稍高，無觸壓痛，四肢活動正常。實驗室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞7.99×109∕L，中性粒細(xì)胞0.70，淋巴細(xì)胞0.24，血紅蛋白123 g∕L，血小板總數(shù)243×109∕L，C反應(yīng)蛋白不高；鐵蛋白59.7 μg∕L，尿常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、電解質(zhì)未見異常；抗核抗體：陽性（1∶320）；類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）等陰性；抗鏈球菌溶血素O、肺炎支原體、結(jié)核抗體、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒陰性，梅毒篩查實驗及人免疫缺陷病毒抗體也均為陰性。膝關(guān)節(jié)CT未見骨質(zhì)破壞，左膝關(guān)節(jié)MRI示“左髕骨骨髓水腫伴髕骨周圍軟組織水腫，左側(cè)股四頭肌肌腱損傷，左側(cè)髕骨內(nèi)外側(cè)支持帶損傷，左側(cè)髕上囊及膝關(guān)節(jié)腔少量積液”（圖1A），入院后初步診斷為“幼年性特發(fā)性關(guān)節(jié)炎”，予“布洛芬”等治療，效果不佳。后病兒因發(fā)生手足口病，轉(zhuǎn)感染科專科治療后出院，未再復(fù)診。

2018年12月，病兒因“左膝腫脹間斷發(fā)作半年，加重1周”再至我院，查體：體溫36.5℃，神清，精神可，全身皮膚稍干燥，左膝關(guān)節(jié)紅腫，皮溫高，無壓痛，四肢活動正常，四肢針刺幾乎無痛覺，余查體無殊。左側(cè)膝關(guān)節(jié)X線片示“髕骨周圍多發(fā)骨碎片影”，完善骨髓穿刺未見明顯異常，其余實驗室檢查也未見明顯異常。追問病史，病兒既往長期低熱、少汗，此次查體也發(fā)現(xiàn)病兒對痛覺不敏感，結(jié)合影像學(xué)等檢查結(jié)果，考慮CIPA，但家屬拒絕基因檢測。

2019年7月病兒因“右踝腫脹1月”再次就診我院，復(fù)查抗核抗體陰性。足部CT示“雙足跟骨骨折后，右足舟骨無菌性壞死考慮”（圖1B）。在征得病兒及其父母知情同意后，委托北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心對病兒及其家庭成員（病兒父母，病兒弟弟）進(jìn)行全外顯子測序。

圖1 先天性無痛無汗癥1例病兒的影像學(xué)表現(xiàn)：A為左膝關(guān)節(jié)MRI，顯示左髕骨骨髓水腫伴髕骨周圍軟組織水腫，內(nèi)外側(cè)支持帶損傷，股四頭肌肌腱損傷，髕上囊及膝關(guān)節(jié)腔少量積液；B為足部CT平掃，顯示足跟骨骨折后右足舟骨無菌性壞死

2 結(jié)果

基因測序結(jié)果顯示，病兒為NTRK1基因復(fù)合雜合突變（c.632T＞A，c.851-33T＞A），均為已報道的致病性突變（圖2），病兒父母非近親結(jié)婚（病兒家系圖見圖3），病兒父母、弟弟均無長期少汗和痛覺障礙［2，4-5］。

圖2 先天性無痛無汗癥1例病兒家系基因測序結(jié)果

圖3 先天性無痛無汗癥1例病兒家系圖

3 討論

CIPA也稱為遺傳性感覺和自主神經(jīng)病變Ⅳ型，與編碼原肌球蛋白受體A（TrKA）的基因突變有關(guān)，當(dāng)TrkA與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合時，受體蛋白被激活自動磷酸化，從而啟動下游的信號通路［6-7］。1996年Indo等［8］首先發(fā)現(xiàn)CIPA與NTRK1基因突變有關(guān)，NTRK1基因在直徑較小的無髓纖維（C類纖維）及有髓纖維（A類纖維）、支配汗腺的交感后膽堿能神經(jīng)元上均有表達(dá)，其自身磷酸化異常導(dǎo)致TrkA功能受損，從而導(dǎo)致淺表性痛覺的缺乏和無汗［2-3，9］。目前NTRK1基因主要包括錯義突變、無意突變、插入突變、剪切異常突變等，本例CIPA病人為c.851-33T＞A和c.632T＞A復(fù)合雜合突變，均為已報道的致病性突變，其中c.851-33T＞A為我國CIPA病人較為常見的突變［2，4］。

先天性無痛無汗癥多在兒童早期即出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，主要表現(xiàn)有：（1）先天無痛無汗：病人自幼全身或部分無汗，且無汗部位痛覺喪失，但視、聽、觸、溫覺、位置覺等常影響較小，常有自殘行為（如咬傷舌頭、嘴唇、手指無感覺，打針不哭等）及反復(fù)發(fā)熱；（2）骨與關(guān)節(jié)癥狀：關(guān)節(jié)腫脹、骨折、骨髓炎等；（3）智力障礙（多為中等智力低下）；（4）獨特的臨床特征：如脫發(fā)、濕疹、青光眼、牙齒有脫落崩裂現(xiàn)象、角膜混濁及神經(jīng)麻痹性角膜炎等［2，4，10］。

本例病兒初次就診時以關(guān)節(jié)腫脹為主要表現(xiàn)，體格檢查也發(fā)現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫脹，皮溫稍高，且膝關(guān)節(jié)MRI提示“左側(cè)髕上囊及膝關(guān)節(jié)腔少量積液”，ANA“1∶320陽性”，加之病程也較長，故診斷為JIA，并予以相應(yīng)治療，但該病兒尚有一些不符合JIA之處，特別是MRI上還提示“左側(cè)股四頭肌肌腱損傷，左側(cè)髕骨內(nèi)外側(cè)支持帶損傷”，這一般不會出現(xiàn)在JIA中，而且給予JIA相應(yīng)治療后效果欠佳，JIA的診斷是一個排除性診斷，初次入院時沒有深入地排查其他疾病，并沒有詳細(xì)地追溯病史與仔細(xì)全面的體格檢查。病兒第二次入院時因為左側(cè)膝關(guān)節(jié)X線片示“髕骨周圍多發(fā)骨碎片影”，而其病程中并無疼痛感，查體發(fā)現(xiàn)病兒皮膚略干燥，痛覺不敏感，追問病史發(fā)現(xiàn)病兒長期少汗低熱，遂考慮CIPA，最終于第三次入院后經(jīng)基因檢測最終得以明確診斷。

分別以“先天性無痛無汗”及“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”為關(guān)鍵詞查詢中國知網(wǎng)及Pubmed數(shù)據(jù)庫，搜索出2016年1月至2020年10月國內(nèi)外的CIPA報道病例共46例，發(fā)現(xiàn)病人最多以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)就診（25∕46），其次是骨與關(guān)節(jié)癥狀（14∕46），因此CIPA病人中的骨與關(guān)節(jié)癥狀應(yīng)予以重視。

CIPA病人骨與關(guān)節(jié)癥狀可能是由于自主感覺神經(jīng)功能障礙，引起周圍軟組織和相鄰骨質(zhì)的神經(jīng)營養(yǎng)作用減弱，導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊及相鄰韌帶松弛，骨代謝不良，從而導(dǎo)致病變區(qū)血管明顯增多，滑膜增生、血管擴(kuò)張，加之病人缺少痛覺，反復(fù)發(fā)生機(jī)械損傷，可致關(guān)節(jié)軟骨破壞，骨質(zhì)碎裂或硬化，新骨形成、骨膜增生和死骨形成，因感覺的異常，受破壞的關(guān)節(jié)可反復(fù)發(fā)生損傷，乃至關(guān)節(jié)脫位和崩解［11］。因此，該病的骨與關(guān)節(jié)癥狀主要表現(xiàn)為反復(fù)骨折、關(guān)節(jié)脫位、Charcot關(guān)節(jié)、骨髓炎及關(guān)節(jié)炎等［12］。其中骨折在1～7歲很常見，多由外力原因引起，多發(fā)生在下肢，且骨折部位的皮溫一般較高。此外，自殘行為導(dǎo)致的手足部位的骨折亦常見于該病病兒，多以多骨性溶解、缺失為特征［11，13］。值得注意的是，由于缺乏痛覺，病兒骨折部位的畸形往往不明顯，且一般不合并關(guān)節(jié)部位活動受限。由于TrkA功能缺陷，神經(jīng)生長因子在神經(jīng)元的生長、分化和存活及傷害感受器的調(diào)節(jié)中的功能受損，使中性粒細(xì)胞趨化活性減弱及B淋巴母細(xì)胞系功能異常，易發(fā)生嚴(yán)重感染，因而CIPA病兒也易發(fā)生骨髓炎，后易繼發(fā)病理性骨折及骨壞死［14-15］。

該病的影像學(xué)具有一定的特征性：（1）關(guān)節(jié)軟組織腫脹；（2）骨質(zhì)增生硬化，骨端膨大、骨干畸形增粗（足部以第一跖骨多見）；（3）骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)腔內(nèi)游離碎骨片，伴發(fā)病理性骨折及骨膜反應(yīng)；（4）骨壞死及死骨形成；（5）關(guān)節(jié)脫位或半脫位，關(guān)節(jié)畸形；（6）關(guān)節(jié)處可形成Charcot關(guān)節(jié)［16-19］。

此例病兒早期誤診為JIA以及CIPA的延遲診斷有很多原因，其中主要是對CIPA認(rèn)識不足，以及未能把握J(rèn)IA診斷的排除性特征，反映在具體臨床工作中體現(xiàn)在采集病史不詳細(xì)（僅僅對關(guān)節(jié)腫脹以來這段病史做了詳細(xì)的追溯），體格檢查未重視痛覺的不敏感等；病兒初次入院時ANA陽性（1∶320），但其實ANA陽性與否并不能幫助診斷JIA，其更多的是進(jìn)一步分型已明確診斷的JIA（ANA陽性JIA），該病兒再次入院時ANA（時隔一年余）則已經(jīng)為陰性，也提示在臨床工作中要全面分析實驗室檢查結(jié)果并加以監(jiān)測。在臨床實踐中，以下幾點可幫助鑒別CIPA與JIA：（1）詳細(xì)地詢問病史及體格檢查，判斷病兒是否合并無痛無汗；（2）骨與關(guān)節(jié)癥狀：CIPA病人除了表現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的癥狀外，還可合并骨折等機(jī)械性損傷表現(xiàn)；（3）實驗室檢查：JIA常有ESR、CRP、血清鐵蛋白等炎癥指標(biāo)的增高，尚可有ANA、RF的陽性等，CIPA病人一般以上實驗室檢查正常；（4）影像學(xué)表現(xiàn)：JIA典型X線表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍梭形軟組織腫脹，關(guān)節(jié)面模糊，關(guān)節(jié)邊緣局限性骨吸收和侵蝕性損害，晚期關(guān)節(jié)軟骨破壞可使關(guān)節(jié)間隙變窄及纖維化，甚至形成骨性強(qiáng)直［20］，而CIPA的影像學(xué)表現(xiàn)更類似于外力性損傷。

本病例的早期誤診與CIPA的延遲診斷提示在臨床工作中，幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的診斷一定要注意排除其他疾病，而增加對先天性無痛無汗癥的認(rèn)識，當(dāng)病兒具有諸如少汗、痛覺障礙的特征時，結(jié)合基因檢測，可早期診斷該病，以避免誤診治。