三碘甲狀腺原氨酸在腦外傷預后模型中的研究價值

張晟，胡方琪，王成，張良嘉，周輝

創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）被定義為由外力引起的大腦功能的改變，在世界各地每年發生超過5 000萬次［1］，因高致死率和致殘率的特點，成為嚴重的公共健康問題。預測模型是創傷性腦損傷治療和長期管理的基礎［2］，利用預后模型早期預測病人預后意義重大。據綜述報道，TBI急性期容易出現三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平降低，且與預后不良有一定相關性，但還未有研究將其納入TBI預后模型［3］。因此，本研究驗證了T3水平與預后的關系，并將其納入預后模型中，觀測預后模型的性能。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年6月至2021年5月徐州醫科大學附屬連云港醫院收治的中、重度TBI病人臨床資料。納入標準：（1）明確腦外傷病史；（2）年齡≥18歲；（3）GCS評分≤12分。排除標準：（1）有甲狀腺疾病史或近期有激素服用史；（2）入院時離發病時間≤6 h；（3）開放性腦損傷、嚴重多發傷；（4）既往腦外傷手術史或入院前已在外院行手術治療；（5）入院24 h內死亡；（6）合并嚴重感染者；（7）臨床資料不全及失訪病人。病人或其近親屬知情同意。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 研究因素及預后判斷收集病人的以下資料：一般情況，包括年齡，入院時格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分，瞳孔對光反射情況，致傷原因，既往情況（包括高血壓，糖尿病，以及近1周內抗凝、抗血小板藥物服用史）；影像學表現，包括出血類型（硬膜下出血，硬膜外出血，腦內出血），出血量，腦室出血，鞍上池受壓情況，蛛網膜下腔出血，計算赫爾辛基CT（HCT）評分，具體算法為硬膜下出血記2分，腦內出血計2分，硬膜外出血計-3分，出血體積大于25 cm3記2分，腦室出血計3分，鞍上池正常計0分，鞍上池受壓計1分，鞍上池消失計5分，總分-3～14分。。實驗室指標，包括D2-聚體，纖維蛋白原（FIB），血小板，血紅蛋白，白細胞，血糖，T3，游離總甲狀腺素（FT4）。影像學檢查以入院時頭顱CT為準，實驗室檢查以第2日清晨8點采血檢驗結果為準。

預后判斷：以出院后6個月格拉斯哥預后評分（GOS）為判斷預后的標準，GOS評分1～3分被認為預后不良，GOS評分4～5分被認為預后良好。6個月GOS評分由門診隨訪，電話隨訪獲得。

1.3 統計學方法應用SPSS 25.0和R語言4.1.1進行統計分析，按4∶1比例隨機將研究對象分為模型組與驗證組。連續性變量正態分布以±s表示，非正態分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。分類變量采用百分率表示，兩組間采用±s檢驗。單因素分析比較各個預測因素在兩組間的差異。將差異有統計學意義的指標進行共線性篩選及逐步回歸確定最終納入預后模型的因素，建立logistic回歸模型，生列線圖。采用自舉法和重復采樣法進行模型的內部驗證。模型的性能以敏感性、特異性、準確性、受試者工作特征曲線（ROC曲線）曲線下面積等指標評價。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果共計319名病人納入模型組，以GOS評分為預后標準，187名病人預后良好，132名病人預后不良。單因素分析結果示年齡，GCS評分，HCT評分，D2-聚體，FIB，血紅蛋白，白細胞，血糖，T3，瞳孔對光反射，抗凝藥服用史，創傷性蛛血在預后良好組與預后不良組差異有統計學意義。而血小板，FT4，受傷方式，性別，高血壓，糖尿病在兩組間差異無統計學意義。模型組預后不良單因素分析結果見表1。

表1 模型組創傷性腦損傷預后不良單因素分析結果

2.2 模型建立與多因素分析結果將單因素分析有意義的指標進行共線性篩選及逐步回歸后，年齡，GCS評分，瞳孔對光反射雙側陰性，HCT評分，抗凝、抗血小板藥服用史，白細胞，T3納入模型分析。模型建立：（1）模型A，由年齡+GCS評分+瞳孔對光反射組成；（2）模型B，在模型A的基礎上增加HCT評分及抗凝，抗血小板藥物服用史；（3）模型C，在模型B的基礎上增加白細胞，T3指標。多因素分析結果及模型建立見表2。

表2 創傷性腦損傷預后模型多因素分析OR 95%CI結果

2.3 模型的性能評估以對瞳孔對光反射（雙側陽性=0分，一側陰性=1分，雙側陰性=2分）抗凝、抗血小板藥物（否=0分，是=1分）進行賦值，分別計算模型A，模型B，模型C的ROC曲線下面積，特異度，靈敏度，準確度，見表3。隨著納入因素的增多，從模型A到模型C，ROC曲線下面積逐漸增大，提示模型的性能逐漸增強。模型C是最佳預測模型，根據賦值，顱腦創傷病人6個月預后不良的計算公式：-1.1+0.044×年齡-0.294×GCS評分+1.381×瞳孔對光反 射 雙 側 陰 性+0.163×HCT評 分+1.496×抗 凝+0.079×白細胞-1.694×T3。模型的相關數據見表4。根據模型C的相關數據，建立列線圖，見圖1。

圖1 基于創傷性腦損傷預后模型C的遠期預后列線圖

表3 創傷性腦損傷病人6個月預后不良預測模型的性能評估

表4 創傷性腦損傷預后預測模型相關數據

3 討論

我們的結論得出，T3水平與中、重度顱腦損傷病人預后不良相關，T3水平可以作為一個預后的參考指標。我們首次將T3水平納入預后模型，發現可以提高模型的性能。列線圖已被公認為一種用于疾病預防性干預的科學實用工具，可精準預測疾病發生風險的個體化概率［4］，本研究也繪制了基于模型C數據的列線圖。

迄今為止，很多研究者致力于顱腦損傷病人預后的早期預測，評估中重型顱腦損傷病人的預后［5］。目前國際上有兩個較有影響力的顱腦損傷預后預測模型，分別是國際顱腦損傷預后臨床測試研究協作組（IMPACT）和顱腦損傷后糖皮質激素隨機研究協作組（CRASH）。經過多中心驗證，IMPACT模型更適用于中、高等收入國家，因此更適用于我國。IMPACT模型分為基本模型，CT模型及實驗室模型，我們根據此思路創建模型。我們的模型從A到C，隨著納入因素的增多模型的判別能隨之增強（ROC由0.90升至0.92），內部驗證不存在過度樂觀，外部驗證提示外部適用性強。

我們的模型A和IMPCT基本模型一致，包含年齡，CGS評分和瞳孔對光反射。一項來自361個中心的大樣本量針對年齡與腦外傷研究提示，高齡病人有更高的死亡率，即使他們入院時意識較清楚［6］。與年輕病人相比，老年病人創傷后相關并發癥發生概率也顯著增加，呼吸機相關性肺炎，創傷性腦積水，壓性潰瘍的形成與高齡相關［7-9］。GCS評分量表評估病人反應的3個方面（眼睛、語言和運動反應），被廣泛用作“整體”腦損傷的指標，是區分不同嚴重程度的頭部損傷、監測病人進展和估計預后的最重要特征［10］。一篇前瞻性隊列的系統評價指出GCS評分，特別是GCS評分中的運動評分，是預測TBI病人6個月預后的強有力證據［11］。隨著入院時的GCS評分從14降至4，早期死亡率平穩上升；幸存者傷后6個月時無殘疾恢復的可能性與較高的早期GCS評分相關［12］。此外，早期GCS評分還與TBI幸存者的《創傷后成長評分量表》相關，提示GCS評分可以作為判斷TBI幸存者創傷后成長狀況的指標［13］。瞳孔檢查對評估顱內病變危重病人的神經功能至關重要［14］，尤其是在急性腦損傷病人的情況下，瞳孔異常與預后不良有關［15］。因為瞳孔異常常提示腦干受壓［16］，腦干的功能主要是維持個體生命，包括心跳、呼吸、消化在內的一系列重要生理功能。然而，瞳孔反應有時局限于主觀判斷，神經瞳孔指數，自動瞳孔測量法等客觀指標目前仍在開發應用于神經疾病病人［17-18］。

經逐步回歸篩選，模型B在模型A的基礎上增強了HCT評分和抗凝、抗血小板藥物服用史。不同于IMPACT模型中的馬歇爾CT評分，我們納入HCT評分評估影像學特征。Raj等［19］根據2014年869名病人的數據重新設計并提出HCT評分系統。在此系統中首次強調腦室內出血（占3分）并將鞍上池細分為正常（0分），受壓（1分），消失（5分）。Yao等［20］對HCT評分進行外部驗證，發現其可以作為一個預測TBI預后的獨立預測因子。Thelin等［21］進行的多中心研究表明，HCT預后評估的準確性優于馬歇爾CT分級和鹿特丹CT評分。美國國際創傷數據庫（National Trauma Data Bank）進行的一項大型研究發現，傷前使用華法林是老年人死亡風險的一個強有力的標志，即使在調整了混雜的合并癥之后，它也與死亡的顯著增加有關［22］。一項加州的大樣本研究也提示使用抗凝劑或抗血小板藥物的病人在頭部外傷后有較高的概率出現TBI，但未提示與死亡率及預后的關聯［23］。同樣地，另一項文獻綜述中提及，創傷病人院前抗血小板治療與創傷前未接受治療的病人相比，增加了發病率和可能增加的死亡風險，傷前抗血小板治療將輕微的腦外傷轉變為進展性腦出血是可能的［24］。Wong等［25］認為與對照組的病人相比，使用氯吡格雷的TBI病人可能增加了長期殘疾和致命后果。我們認為，抗凝、抗血小板藥物服用史的病人，血流動力學及凝血功能改變，一旦發生TBI，血液凝固及血腫壓迫出血點效應減弱，輕微的出血量也可能發展成重度腦損傷。因此，抗凝，抗血小板藥物服用史可能是TBI預后不良的一個相關因素。

我們的模型C參考但不同于IMPACT模型中的實驗室模型，有白細胞計數和T3水平兩個指標。白細胞是一種重要的免疫調節細胞，參與TBI的炎癥反應過程［26］。白細胞計數與腦外傷病人預后不良相關的可能解釋為：外周血白細胞通過破壞的血腦屏障浸潤腦組織，介導炎癥反應，導致腦水腫加劇，神經細胞凋亡或壞死，最終造成神經功能障礙［27-28］。本研究重點在于T3水平與腦外傷病人預后不良的關系及納入預后模型的可行性。我們多因素分析得出，T3水平與預后不良呈負相關，T3水平越低，預后不良的可能性越大。在一系列疾病中，會出現甲狀腺激素濃度的實質性變化，其特征是血漿T3明顯降低，促甲狀腺激素（TSH）處于正常或降低，被稱為低T3綜合征［29］。Plikat等［30］研究指出，在重癥疾病狀態下，約有44%的病人伴有甲狀腺激素水平異常，其中以低T3綜合征最為常見，且其與病人的預后及遠期生存率密切相關。在腦外傷中，較低的血清T3濃度與更嚴重的疾病嚴重程度和更復雜的臨床過程相關［3］。甲狀腺激素的降低與活性物質的減少和低代謝狀態有關，是保護組織免受氧化損傷的一種方式［31］。關于低T3水平與預后不良相關，除了與病情嚴重程度相關，我們推測可能還與腦外傷并發癥相關并做出以下解釋：（1）文獻報道T3水平與免疫功能相關：甲狀腺激素紊亂會影響免疫功能，擾亂血液凝血-抗凝平衡，導致心臟功能障礙和呼吸功能紊亂［32］，發生或加重肺部感染及心功能不全。另外，一項韓國的新型冠狀病毒肺炎回顧性研究發現低T3水平可能是預后不良的危險因素［33］，這支持我們的推測。（2）T3可能參與腦外傷后癲癇的發生［34］：T3下降會導致線粒體功能障礙和氧化應激；L-氨基丁酸（Gaba）神經元的發育和功能依賴于正常的T3功能；腦源性神經營養因子是受T3影響的最重要的營養因子之一。這些因素都是癲癇可能的發生機制，T3水平低可能更容易發生癲癇。（3）有研究報道腦積水與垂體激素內分泌異常相關［35］，我們推測長期低T3狀態整體代謝降低，腦脊液回流速度減慢，結合其他腦積水的危險因素（如腦室出血，蛛網膜下腔出血，高齡等）更容易形成腦積水。

預后模型可以根據病人的早期臨床資料對預后進行預測，在臨床工作中有重要意義。我們認為，腦外傷病人預后的最主要因素為年齡，GCS評分，瞳孔對光反射情況。T3水平與預后不良呈負相關，將其與白細胞計數作為實驗室指標共同納入腦外傷預后模型可以提高模型的性能。利用預后模型及列線圖可以早期判斷病人預后。但我們的預后模型仍需經過多中心的驗證。未來我們將探索腦外傷并發癥與T3水平的關系，驗證我們的解釋。