臨床藥師在精神科開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)模式的實(shí)踐探討

曲衎衎，周勤，沈遠(yuǎn)

目前，國(guó)家衛(wèi)健委明確提出“轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式”，推進(jìn)藥學(xué)服務(wù)從“以藥品為中心”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙圆∪藶橹行摹钡墓ぷ鞣绞剑笈R床藥師以重點(diǎn)加強(qiáng)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)，參與臨床用藥為中心。但目前在精神疾病中開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)的研究較少，僅有厲倬學(xué)等［1］針對(duì)1例精神分裂癥合并強(qiáng)迫癥并發(fā)消化道出血的病人進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，但該研究?jī)H對(duì)個(gè)案報(bào)道，未對(duì)精神科人群進(jìn)行深入研究。廖丹等［2］針對(duì)臨床藥師在精神專(zhuān)科醫(yī)院開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)的實(shí)踐進(jìn)行探討，但該研究尚未引入藥物基因檢測(cè)等服務(wù)手段。林芝等［3］報(bào)道了藥師針對(duì)精神分裂癥病人如何建立用藥教育模式，但該研究?jī)H針對(duì)用藥教育進(jìn)行了探討，且尚未推廣到所有精神疾病病人。徐明霞等［4］報(bào)道開(kāi)展精神科藥學(xué)服務(wù)的實(shí)踐，但未對(duì)臨床藥師服務(wù)模式進(jìn)行深入探討。因此，本研究針對(duì)2019年1月至2021年6月無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心精神科臨床藥師服務(wù)模式進(jìn)行深入探討，以期為精神專(zhuān)科醫(yī)院臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)模式提供思路。

1 臨床藥師藥學(xué)服務(wù)工作模式

臨床藥師的基本職責(zé)是為臨床醫(yī)生、病人、護(hù)士提供藥學(xué)服務(wù)，提升醫(yī)院整體治療水平，促進(jìn)臨床合理、安全用藥，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。作為精神科臨床藥師，由于病人認(rèn)知及智能受到不同程度的損傷，給臨床工作帶來(lái)巨大困難，使臨床藥學(xué)服務(wù)工作更具有專(zhuān)科特色，且更具有挑戰(zhàn)性。目前我院針對(duì)精神疾病病人的藥學(xué)服務(wù)工作分為以下三點(diǎn)：（1）一級(jí)藥學(xué)服務(wù)：每周查房4～5次，對(duì)病人進(jìn)行科學(xué)、系統(tǒng)的藥學(xué)問(wèn)診，全面了解病人的病史及不良反應(yīng)情況；對(duì)病人進(jìn)行用藥教育，交代所用藥物的用法用量及用藥注意事項(xiàng)等；以圖文并茂的方式囑病人依時(shí)、遵醫(yī)囑服藥；病人出院時(shí)進(jìn)行用藥宣教。（2）二級(jí)藥學(xué)服務(wù)：以血藥濃度監(jiān)測(cè)、藥物基因組學(xué)、查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料提供藥學(xué)信息為手段，根據(jù)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果了解病人用藥依從性、藥物治療效果等情況，為病人制定個(gè)體化治療方案；同時(shí)對(duì)病人進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，了解是否藥物不良反應(yīng)等。（3）三級(jí)藥學(xué)服務(wù)：發(fā)生藥物不良反應(yīng)時(shí)，及時(shí)協(xié)助醫(yī)護(hù)尋找原因，根據(jù)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行藥物治療方案調(diào)整；根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的原因及時(shí)調(diào)整藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，從而完成計(jì)劃-實(shí)施-檢查-處理（PDCA）循環(huán)［5］。

2 臨床藥師藥學(xué)服務(wù)工作實(shí)踐

根據(jù)我院精神科臨床藥學(xué)服務(wù)模式，在臨床工作中，臨床藥師根據(jù)病人具體情況，采用相關(guān)文獻(xiàn)資料提供藥學(xué)信息、血藥濃度監(jiān)測(cè)與藥物基因組學(xué)等手段開(kāi)展具體工作。以下為藥學(xué)服務(wù)具體工作內(nèi)容。

2.1 提供藥學(xué)信息的藥學(xué)服務(wù)模式病人，男，28歲，診斷精神分裂癥，12月3日因未堅(jiān)持服藥病情加重入院，入院后沿用在門(mén)診配服的奧氮平2.5 mg每晚1次治療，并加量至5 mg每晚1次控制精神癥狀，查肝功能正常，奧氮平逐漸加量。12月18日奧氮平加量至20 mg，12月26日復(fù)查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）483 IU∕L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）269 IU∕L，乳酸脫氫酶（LDH）268 IU∕L，提示肝功能損害，病人無(wú)肝炎病史，入院時(shí)肝功能正常，因此考慮奧氮平所致藥源性肝損可能性較大；查體鞏膜無(wú)黃染，肝區(qū)叩擊痛（-），雙下肢無(wú)浮腫。奧氮平血藥濃度62.2 μg∕L（參考范圍20～80 μg∕L）［6］；藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示病人細(xì)胞色素P450 1A2（CYP1A2）酶為AC型，預(yù)測(cè)病人對(duì)奧氮平應(yīng)答較強(qiáng)，敏感性較高，較易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。根據(jù)病人病情、血藥濃度監(jiān)測(cè)以及藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果，暫將奧氮平減量至10 mg每晚1次，加用復(fù)方甘草酸銨膠囊2粒每日3次護(hù)肝治療。12月29日復(fù)查肝功能：GPT 584 IU∕L，GOT 311 IU∕L，直接膽紅素（DBIL）27.6 μmol∕L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）65 IU∕L，停用奧氮平，加用還原型谷胱甘肽1.80 g+0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注每日一次護(hù)肝降酶治療；換用氨磺必利0.2 g每晚1次控制精神癥狀，并逐步調(diào)整劑量至0.2 g每日2次（早、中）。病人使用氨磺必利后自訴頭痛、頭脹、睡眠差，加用奧沙西泮30 mg每晚1次仍未明顯改善夜眠。4 d后，換用帕利哌酮緩釋片3 mg每晚1次控制精神癥狀，換用對(duì)降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶療效較好的甘草酸二銨膠囊150 mg每日3次護(hù)肝降酶治療，并停用復(fù)方甘草酸苷膠囊。換用帕利哌酮緩釋片第2天，復(fù)查肝功能：GPT 447 IU∕L，GOT 157 IU∕L，GGT 85 IU∕L，雖高于正常，但較前明顯下降，繼續(xù)予還原型谷胱甘肽護(hù)肝降酶治療。

針對(duì)該病人，臨床藥師查閱既往病例發(fā)現(xiàn)，2年前病人入我院予氨磺必利0.4 g每日2次控制精神癥狀，查肝功能正常。因病人妄想明顯、幻聽(tīng)、情緒抵觸、懶散、思維內(nèi)容不愿暴露，10 d后加用氯氮平50 mg每晚1次控制精神癥狀，并逐漸加量至50 mg每日一次（中）、100 mg每晚1次控制精神癥狀。20 d后復(fù)查肝功能正常，幻聽(tīng)明顯減少、妄想松動(dòng)、情緒平穩(wěn)，病情好轉(zhuǎn)出院。3個(gè)月后門(mén)診復(fù)查肝功能正常。

針對(duì)該病人使用奧氮平明顯引起肝功能異常，而使用氯氮平肝功能正常的情況，臨床藥師分析：藥物導(dǎo)致肝損害主要取決于藥物本身對(duì)肝臟的損傷以及機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)［7］。而抗精神病藥物所致肝損害主要有3種機(jī)制：（1）吩噻嗪類(lèi)或其代謝物可影響膽汁分泌和排泄，導(dǎo)致膽汁淤積，可能與免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)有關(guān)［8］；（2）藥物或其代謝產(chǎn)物的直接毒性攻擊肝細(xì)胞，代謝產(chǎn)物輕微的毒性累積可導(dǎo)致遲發(fā)型的肝臟毒性。雖然藥物繼續(xù)損傷肝細(xì)胞，但肝細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)抗氧化基因或伴侶蛋白來(lái)適應(yīng)這種變化［7］；（3）通過(guò)肝臟間接增加代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病風(fēng)險(xiǎn)的增加［9］。研究表明，抗精神病藥物引起的病理變化主要表現(xiàn)為急性細(xì)胞溶解；氯氮平和奧氮平比其他新型抗精神病藥物增加非酒精性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［10］。因此，臨床藥師分析氯氮平、奧氮平引起肝功能異常的機(jī)制可能為直接損傷肝細(xì)胞，且其代謝產(chǎn)物可發(fā)生輕微的毒性累積從而引起遲發(fā)性肝毒性。由表1可見(jiàn)，奧氮平的代謝產(chǎn)物較為復(fù)雜，且種類(lèi)數(shù)明顯多于氯氮平代謝產(chǎn)物，因而其肝臟毒性可能高于氯氮平［11］。

表1 氯氮平及奧氮平代謝比較

研究表明，肝酶異常主要發(fā)生在氯氮平、奧氮平，其中奧氮平最有可能發(fā)生肝酶異常［12］。對(duì)兩種藥物分別進(jìn)行分析：氯氮平引起肝功能損害具有劑量依賴(lài)性，一般發(fā)生在劑量為200～400 mg［13］。除極少數(shù)病人在用藥1周內(nèi)發(fā)生肝功能異常，大部分通常在用藥3～5周發(fā)生，當(dāng)劑量降低后部分病人的肝酶指標(biāo)可恢復(fù)正常。氯氮平引起嚴(yán)重肝臟毒性較少見(jiàn)，僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道［11］。奧氮平為氯氮平的同系物，病人使用奧氮平后可出現(xiàn)暫時(shí)性、非劑量依賴(lài)性、無(wú)癥狀性的肝酶升高，與丙戊酸鹽合用時(shí)更易發(fā)生肝功能異常。奧氮平可誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，伴有單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞小葉中心壞死、門(mén)靜脈區(qū)域嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)；且其與嚴(yán)重肝毒性、免疫原性肝炎、急性肝細(xì)胞膽汁阻塞性肝損傷和肝細(xì)胞性肝炎均有關(guān)［14］。

由此臨床藥師分析該病人使用奧氮平引起肝功能異常，而氯氮平無(wú)明顯異常，可能是由于奧氮平引起肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高，且該病人對(duì)奧氮平具有特異質(zhì)反應(yīng)。臨床藥師與醫(yī)師溝通后，予病人小劑量氯氮平（25 mg）抗精神病治療，根據(jù)臨床癥狀緩慢加量至50 mg，病人精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)。同時(shí)臨床藥師對(duì)病人進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)。

2.1.1 常規(guī)藥學(xué)監(jiān)護(hù)為預(yù)防病人發(fā)生藥物性肝損傷，用藥前及用藥期間，應(yīng)給予相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查［15］，建議：（1）前期評(píng)估：臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注病人既往病史、用藥史及目前用藥情況，分析所用藥物與肝功能異常之間的關(guān)系；了解既往是否發(fā)生過(guò)肝功能異常，若既往發(fā)生，則須排除非藥物因素引起的肝功能異常，如病毒、感染、自身免疫性疾病、缺血性疾病記憶代謝性疾病等。本案例中，臨床藥師查閱既往病例發(fā)現(xiàn)病人使用氯氮平療效較好，且未發(fā)生明顯肝功能異常，結(jié)合藥學(xué)信息、血藥濃度監(jiān)測(cè)以及藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果，為下一步治療方案提供可靠信息。（2）評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素：臨床藥師須綜合評(píng)估病人發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，是否存在高風(fēng)險(xiǎn)因素，如肝細(xì)胞損傷、女性、高總膽紅素、高GOT且GOT∕GPT＞1.5等，此類(lèi)因素皆可導(dǎo)致急性肝損傷。（3）評(píng)估基線(xiàn)值：由于抗精神病藥物引起的體重增加和代謝綜合征可間接損害肝功能，且年齡與肝功能異常的發(fā)生以及不同類(lèi)型的肝損傷具有相關(guān)性，因此，使用抗精神病藥物前，臨床藥師對(duì)病人年齡、體重及相關(guān)脂質(zhì)代謝指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估；同時(shí)明確肝損傷類(lèi)型，以針對(duì)不同的肝損傷類(lèi)型給予相應(yīng)的干預(yù)措施。老年病人代謝及排泄功能較弱，藥物易發(fā)生體內(nèi)蓄積，更易發(fā)生膽汁淤積性或混合性肝損傷；而年輕病人則易發(fā)生肝細(xì)胞毒性。若使用抗精神病藥物前肝功能正常，使用藥物治療后仍需定期監(jiān)測(cè)肝功能。建議每年至少檢查一次肝功能指標(biāo)，而對(duì)于較易引起肝功能異常的氯氮平、奧氮平，建議每6個(gè)月檢查一次肝功能［16］。

若病人已發(fā)生肝功能損害，建議使用低劑量或較少經(jīng)過(guò)肝代謝的藥物（如氨磺必利、帕利哌酮）；同時(shí)應(yīng)避免使用吩噻嗪類(lèi)藥物（如氯丙嗪），并至少每周一次肝功能檢查［16］。另外，部分常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)如過(guò)度鎮(zhèn)靜或便秘可使病人運(yùn)動(dòng)量減少或排泄受阻，導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積，可加重肝損害，臨床藥師應(yīng)給予充分監(jiān)護(hù)。本案例中，在臨床藥師的建議下醫(yī)師予病人換用氯氮平后，療效較好且肝功能明顯好轉(zhuǎn)；臨床藥師監(jiān)護(hù)病人肝功能相關(guān)指標(biāo)，建議定期復(fù)查肝功能；同時(shí)對(duì)病人進(jìn)行用藥教育，囑慎用可能引起肝功能異常的藥物如膳食補(bǔ)充劑或中藥如含何首烏的藥物［17］等。

2.1.2 藥物致肝損傷后藥學(xué)監(jiān)護(hù)若病人使用藥物后發(fā)生肝功能異常，臨床藥師應(yīng)及時(shí)給予肝損傷后藥學(xué)監(jiān)護(hù)［14］：（1）及時(shí)評(píng)估：綜合評(píng)估可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，并建議及時(shí)停用，同時(shí)對(duì)病人進(jìn)行定期隨訪(fǎng)，盡量避免再次使用可疑或類(lèi)似藥物；本案例中，病人使用奧氮平發(fā)生肝功能異常，臨床藥師建議及時(shí)停用，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行用藥教育，囑后期盡量避免使用奧氮平等可能引起肝功能異常的藥物。（2）權(quán)衡利弊：停藥后，臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師對(duì)病人原患疾病的進(jìn)展情況進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)對(duì)繼續(xù)用藥是否導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)給出建議；根據(jù)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)以及藥物所致肝損傷的類(lèi)型，為臨床提供引起肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)較小的藥物。本案例中盡管氨磺必利、帕利哌酮等藥物對(duì)肝功能影響較小，但病人難以耐受，根據(jù)病人既往用藥，臨床藥師建議選用氯氮平，同時(shí)給予密切用藥監(jiān)護(hù)，后期臨床效果較好。（3）及時(shí)補(bǔ)救：針對(duì)病人肝功能異常情況及時(shí)提供個(gè)體化對(duì)癥治療決策，同時(shí)上報(bào)藥物不良反應(yīng)。臨床藥師建議予該病人谷胱甘肽及甘草酸二銨保肝治療，后期臨床效果較好。

本研究臨床藥師在藥學(xué)服務(wù)過(guò)程中，嚴(yán)格按照我院精神科臨床藥師工作模式開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)，詳細(xì)了解病人既往史、用藥史、病情變化及治療情況，查閱相關(guān)文獻(xiàn)信息，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)、藥物基因組學(xué)等藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，為病人制定個(gè)體化用藥方案，同時(shí)提供較為完善的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，病人接受治療后，精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)改善，得到了醫(yī)、患、護(hù)的認(rèn)可與信任。

2.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)聯(lián)合藥物基因組學(xué)干預(yù)的藥學(xué)服務(wù)模式病人女，31歲，診斷妄想型精神分裂癥。入院予奧氮平5 mg每晚1次及氨磺必利0.2 g每日2次，癥狀未見(jiàn)明顯改善。查奧氮平血藥濃度23.0 μg∕L，處于參考范圍（20-80 μg∕L）的下限；氨磺必利血藥濃度為139.8 μg∕L，處于參考范圍（100～320 μg∕L）中等水平［4］。將奧氮平逐漸加量至15 mg每晚1次，再次復(fù)查奧氮平血藥濃度為23.1 μg∕L，血藥濃度未明顯升高，觀(guān)察病人臨床癥狀未見(jiàn)明顯改善。臨床藥師建議進(jìn)行藥物基因組學(xué)檢測(cè)，檢測(cè)奧氮平敏感基因CYP1A2為AA型。臨床藥師根據(jù)藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果建議：（1）病人對(duì)奧氮平較為不敏感，應(yīng)答較弱，預(yù)測(cè)藥物療效較差，不建議奧氮平繼續(xù)加量；（2）而氨磺必利因由于較少經(jīng)過(guò)肝臟代謝而直接排泄，體內(nèi)代謝途徑對(duì)其影響較?。磺也∪伺R床癥狀主要表現(xiàn)為懶散、被動(dòng)、自言自語(yǔ)，陰性癥狀較為明顯；氨磺必利可通過(guò)阻斷突觸前膜D2∕D3受體，中斷負(fù)反饋抑制，增加多巴胺（DA）的傳遞而使突觸間隙DA水平升高，引起前額葉皮質(zhì)DA活動(dòng)性能提高，從而緩解陰性癥狀［18］，因此建議將氨磺必利適當(dāng)加量；（3）注意復(fù)查血藥濃度，監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。氨磺必利緩慢加量至0.4 g每日2次后，復(fù)查其血藥濃度為263.6 μg∕L，病人臨床癥狀明顯改善。

5 d后病人臨床癥狀出現(xiàn)波動(dòng)，臨床藥師建議及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。監(jiān)測(cè)結(jié)果為：奧氮平血藥濃度6.1 μg∕L，氨磺必利血藥濃度203.3 μg∕L。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，臨床藥師推測(cè)病人可能存在藏藥行為，建議預(yù)防病人藏藥，提高用藥依從性；注意定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，觀(guān)察病人臨床癥狀及藥物不良反應(yīng)；同時(shí)對(duì)病人進(jìn)行用藥教育，提高其治療信心及用藥依從性。經(jīng)檢查，病人存在藏藥行為，用藥依從性較差。病人聽(tīng)從臨床藥師用藥指導(dǎo)后，在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)督下定時(shí)服藥，復(fù)查奧氮平血藥濃度23.1 μg∕L，氨磺必利血藥濃度252.8 μg∕L，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

臨床藥師在藥學(xué)服務(wù)過(guò)程中，深入臨床積極與醫(yī)師進(jìn)行溝通，詳細(xì)了解病人治療方案及病情變化，充分發(fā)揮血藥濃度監(jiān)測(cè)與藥物基因組學(xué)有效結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，提供個(gè)體化治療方案，指導(dǎo)臨床合理調(diào)整藥物劑量；同時(shí)對(duì)病人進(jìn)行用藥教育以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有效提高病人用藥依從性，明顯降低藥物不良反應(yīng)［19］。

隨著臨床藥師制度的大力推進(jìn)，“以病人為中心”的藥學(xué)服務(wù)模式在我院精神科深入推廣，真正融入臨床醫(yī)藥護(hù)的治療團(tuán)隊(duì)中，為病人提供更為全面、專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)服務(wù)。同時(shí)，臨床藥師不斷進(jìn)步與學(xué)習(xí)，努力豐富臨床知識(shí)，建立更為專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)服務(wù)模式，從而為精神科病人提供更為安全、合理、有效的藥學(xué)服務(wù)，為臨床藥學(xué)事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)一份微博之力。