雌激素與同型半胱氨酸對絕經(jīng)期女性冠心病的影響和相關(guān)性分析

符少萍，陳煥清，陳玉成，張向葵

（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院保健科，廣東 廣州 510120）

冠心病（coronary heart disease，CHD）是嚴重危害人類健康的常見病，是最常見的死亡原因之一。研究顯示，女性絕經(jīng)后CHD的發(fā)病率迅速增加,與同齡非絕經(jīng)女性相比,CHD發(fā)生率增加2～3倍[1]。故絕經(jīng)期女性CHD的相關(guān)影響因素值得探討。絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)生發(fā)展與多個因素相關(guān)，研究認為，絕經(jīng)后血雌激素水平下降是絕經(jīng)后女性CHD發(fā)病率明顯增加的原因之一[2]，同型半胱氨酸（Hcy）具有細胞毒性，高Hcy血癥是動脈硬化的獨立危險因子。由此可見，雌激素與同型半胱氨酸均與冠狀動脈病變有關(guān)，其在冠心病的進程中所扮演的角色和兩者的相關(guān)性至今尚未完全闡明，雌激素水平可能影響Hcy的表達，進而導致CHD的發(fā)生發(fā)展。本文旨在分析絕經(jīng)期女性CHD患者血清雌激素與Hcy水平兩者相關(guān)性及探討雌激素與Hcy在CHD發(fā)生發(fā)展中的可能影響，為臨床上延緩或減輕絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)病和病變程度提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年6月在中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院心內(nèi)科住院、經(jīng)冠狀動脈造影術(shù)確診CHD的絕經(jīng)期女性100例作為觀察組，選取同時期于中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院體檢中心行常規(guī)體檢的絕經(jīng)期健康女性86例作為對照組。觀察組患者中，年齡50～59歲，平均年齡（55.1±5.1）歲，絕經(jīng)時間（6.1±2.8）年。對照組中年齡50～59歲，平均年齡（55.7±4.5）歲，絕經(jīng)時間（6.5±2.7）年。兩組年齡、絕經(jīng)時間對比，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。按冠狀動脈病變程度Gensini評分[3]分為四組：Ⅰ組≤19.5分22例，Ⅱ組19.6～37分28例，Ⅲ組37.1～66分27例，Ⅳ組≥66.1分23例。排除標準：患有除冠心病外的心臟疾病，患有腦血管病，患有甲狀腺功能亢進及糖尿病等內(nèi)分泌疾病，患有血液病、惡性腫瘤，患有急慢性感染；服用抗凝或抗血小板藥、激素類藥、影響HCY代謝的藥物等。

1.2 冠心病診斷標準經(jīng)皮冠狀動脈造影術(shù)，至少有一支冠狀動脈或主要分支血管（包括冠狀動脈左主干、左前降支、左回旋支、冠狀動脈右主干）狹窄程度≥50%。

1.3 冠脈病變程度評分根據(jù)Gensini評分[3]，總分為各處病變積分總和，每處病變積分=狹窄程度積分×狹窄位置積分。冠脈狹窄程度積分：1%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。冠脈狹窄位置積分：左主干病變?yōu)?分，前降支或回旋支近段病變?yōu)?.5分，前降支中段病變?yōu)?.5分，前降支遠段、回旋支中、遠段或右冠狀動脈近、中、遠段病變?yōu)?分，第1、2對角支（D1、D2）或左室后支（LP）病變?yōu)?分，其余小分支病變?yōu)?.5分。

1.4 檢測方法觀察組于入院次日清晨、對照組于體檢當天抽取空腹肘正中靜脈血5 mL置于普通干燥管，2 h內(nèi)分離血清（速度為3 500 r/min），-80 ℃冰箱保存，采用電化學發(fā)光法檢測血清雌二醇（E2），用酶比色法檢測定血漿Hcy。

1.5 統(tǒng)計學方法應用 SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(±s)表示。兩組研究對象的血E2、Hcy水平比較用t檢驗；觀察組不同評分亞組的血E2、Hcy水平比較用方差分析和SNK-q檢驗；觀察組患者血E2水平與Hcy水平相關(guān)性分析用Spearman秩相關(guān)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象的血E2、Hcy水平比較觀察組血E2水平明顯低于對照組；血Hcy水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表1。

表1 兩組研究對象的血E2、Hcy水平比較( ±s)

表1 兩組研究對象的血E2、Hcy水平比較( ±s)

注：E2：雌激素；Hcy：同型半胱氨酸。

組別 例數(shù) E2（pg/mL） Hcy（μmol/L）觀察組 100 14.27±18.23 16.07±7.83對照組 86 21.33±21.17 10.02±5.98 t值 -16.534 38.882 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.2 觀察組不同評分亞組的血E2、Hcy水平比較觀察組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4個亞組間血E2水平逐漸下降，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），4組血Hcy水平逐漸上升，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組不同評分亞組血E2、Hcy水平比較( ±s)

表2 觀察組不同評分亞組血E2、Hcy水平比較( ±s)

注：各亞組與Ⅰ組比較用SNK-q檢驗：aP＜0.05；與Ⅱ組比較，bP＜0.05；與Ⅲ組比較，cP＜0.05。

組別 例數(shù) E2(pg/mL) Hcy(μmol/L)Ⅰ組 22 18.11±12.86 15.36±7.91Ⅱ組 28 16.32±11.93a 16.79±8.12aⅢ組 27 14.81±13.01b 18.33±7.64bⅣ組 23 12.27±11.67c 21.61±9.01c F值 8.24 9.16 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血E2水平與Hcy水平相關(guān)性分析經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析顯示，觀察組患者血E2水平與Hcy水平呈負相關(guān)（r=-0.477，P＜0.05）。

3 討論

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)后冠心病發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯升高。Zhao等[4]對美國2834名絕經(jīng)后婦女進行研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后體內(nèi)E2水平與CHD發(fā)病風險呈負相關(guān)，提示內(nèi)源性雌激素水平的改變可對CHD發(fā)生進展產(chǎn)生影響。人體雌激素主要成分是E2，其對心血管保護作用機制主要包括以下3方面：①降低血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯水平，調(diào)節(jié)脂蛋白α的合成；直接與雌激素受體結(jié)合作用于血管壁，避免脂質(zhì)沉著于血管壁，從而可延緩動脈粥樣硬化形成。②激活血管內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）合成與分泌，促進血管舒張和增加血流量[5]。 ③增加葡萄糖代謝，通過減少氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激來保護胰島素細胞免受高血糖誘導的細胞凋亡[6]，從而調(diào)節(jié)血糖變化。本研究發(fā)現(xiàn)，隨E2水平降低，CHD發(fā)病率增加，冠狀動脈病變Gensini評分也隨之升高，說明CHD發(fā)病、冠狀動脈病變程度與體內(nèi)E2水平都密切相關(guān)。與上述研究[4]相一致。絕經(jīng)期女性雌激素水平下降，容易導致血脂和血糖等代謝紊亂，心血管保護作用減弱，增加患CHD風險。

正常情況下體內(nèi)Hcy維持較低血水平，其水平異常升高可影響體內(nèi)某些基因的表達，繼而促進疾病發(fā)生發(fā)展。研究證實高齡是女性高Hcy血癥發(fā)生的獨立危險因素[7]，而高Hcy血癥是CHD的獨立危險因素[8]。體內(nèi)Hcy升高可導致[9]：自身氧化產(chǎn)生大量氧自由基，使血管內(nèi)皮氧化進而可能引起血管損傷；同時產(chǎn)生的自由基還可抑制NO合成酶合成NO，破壞NO介導的血管舒張；可通過增加自由基活性，誘導過氧化氫的產(chǎn)生來促進低密度脂蛋白的氧化修飾及泡沫細胞的形成等，最終導致動脈粥樣硬化。本研究發(fā)現(xiàn)，隨血Hcy水平升高，CHD發(fā)病率增加，冠狀動脈病變Gensini評分也隨之升高，說明血Hcy水平不僅影響CHD發(fā)病，也影響CHD的病變程度。

Karim 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素替代治療可降低絕經(jīng)后女性血清Hcy水平。提示雌激素水平改變可導致Hcy水平的改變。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著血E2水平降低，血Hcy水平升高，CHD發(fā)病率增加，冠狀動脈病變Gensini積分也隨之升高；血E2水平與Hcy水平呈負相關(guān)。提示絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生、發(fā)展與血E2水平降低，引起血Hcy水平升高有關(guān)。但E2引起Hcy水平變化的機制尚未明了。有研究認為雌激素通過增強甜菜堿-同型半脫氨甲基轉(zhuǎn)移酶的活性以促進Hcy代謝[11]。另有研究認為在雌激素作用下，Hcy與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結(jié)合增加，同時雌激素誘導肝臟LDL受體生成增加，促進Hcy與LDL受體結(jié)合，引起Hcy清除增加[12]。近期研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇通過上調(diào)胱硫醚β合成酶（CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）的表達從而促進內(nèi)源性硫化氫的生成，對Hcy所造成的血管內(nèi)皮損傷發(fā)揮保護作用[13]。這提示雌激素與Hcy相關(guān)性可能存在機制上的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，絕經(jīng)期女性CHD的發(fā)病和病變程度與血E2水平降低、Hcy水平升高有關(guān)，E2與Hcy呈負相關(guān)，其相關(guān)性可能存在機制上的關(guān)聯(lián)，尚待進一步明了。上述結(jié)果提示對絕經(jīng)期女性應用雌激素替代治療，可發(fā)揮雌激素對心血管系統(tǒng)的保護作用，降低血Hcy水平，從而延緩或減輕冠心病的發(fā)病和病變程度。