內窺鏡檢查在克羅恩病診治中的應用 及克羅恩病活動性分級

劉 鳴，劉 香，王子燁，陳婷婷

（中國醫科大學附屬盛京醫院內鏡診治中心，遼寧 沈陽 110000）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是腸黏膜慢性非特異度炎癥疾病，包括克羅恩病（crohn’s disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）。CD是腸道慢性非特異度肉芽腫性炎癥疾病，主要累及末端回腸、鄰近結腸，可累及口腔至肛門消化道各段，主要臨床表現為腹痛、腹瀉、體質量減輕。多數伴發熱、乏力等全身癥狀，可有關節痛、眼、口腔黏膜等腸外表現，主要并發癥為出血、穿孔、腸腔狹窄、腸梗阻。隨病情持續，復發、緩解交替，幾乎所有CD最終均會出現狹窄、瘺管，瘺管形成與黏膜潰瘍密切相關，目前大多以誘導和維持臨床緩解作為CD治療目標，然而即使達到臨床緩解，腸黏膜炎癥仍繼續進行。已有研究建議將黏膜愈合作為CD治療另一目標，盡管黏膜愈合并不能改變CD最終結果，但誘導黏膜愈合，并使黏膜愈合期盡量延長，可延長無癥狀期，延緩疾病進展。目前多采用內窺鏡檢查，評估CD患者腸黏膜愈合情況，然而普通白光內鏡成像在顯示組織炎癥方面存在很大局限性，WLI檢查發現黏膜愈合的病例中仍有一部分患者經病理組織學檢查發現炎癥繼續進展[1]。常規病理檢查不但延長了患者腸鏡檢查時間，而且增加患者檢查費用，甚至引起出血穿孔等并發癥。隨著內鏡檢查設備及技術進展，為內窺鏡下評估組織學炎癥，減少病理活組織檢查提供可能。

1 克羅恩病概述

1.1 流行病學亞洲地區克羅恩病共識指出，雖然亞洲地區IBD的發病率還沒有達到西方國家的水平，但CD患病人數日益增加，使得CD已成為一種全球性疾病[2]。出現這種現象的原因目前尚未明確，可能與經濟社會因素、飲食習慣改變等因素相關，而肺結核和病毒性肝炎等傳染病高發，使糖皮質激素、免疫抑制劑的應用存在限制。在發病部位均以回盲部最多見，且在高峰年齡組、腸外表現發生率、并發癥方面與西方國家無明顯差異[3]。

1.2 發病機制CD是病因不明的慢性炎癥疾病，發病機制尚未明確。可能與環境相互作用、遺傳易感性、腸道微生態、抗生素濫用、吸煙等不良生活習慣有關。

1.3 WHO診斷標準①非連續性性節段性改變；②鵝卵石樣改變和縱行潰瘍；③全層炎癥；④裂溝、瘺管；⑤肛門周圍病變；⑥非干酪性肉芽腫。出現①②③中癥狀或體征為疑診，在此基礎上加上④⑤⑥中任意一項可確診CD。

2 多種內鏡成像技術在克羅恩病檢查中的應用價值及其局限性

2.1 普通白光內鏡成像技術普通白光成像光譜由紅、綠、藍三種光組成，是所有成像技術的基礎，但不同白光檢查對一些微小病灶不能清晰顯示，對黏膜下血管及黏膜微細結構的顯示具有一定局限性。

2.2 色素內鏡成像技術色素內鏡通過對局部黏膜血管進行增強顯示彌補了傳統白光內窺鏡的不足，被推薦用于IBD發育不良的監測。按其染色原理不同可分為兩大類，即基于染料的色素內鏡和基于光學成像及計算機的無色素虛擬染色色素內鏡。用于染料色素內鏡的染色劑可分為吸收劑、活體染色劑和造影劑，基于染料的色素內窺鏡檢查有一定局限性，如檢查時間延長、染料覆蓋不均、無法對上皮下毛細血管網絡進行詳細分析等，而血管變化是胃腸道腫瘤的早期診斷的重要特征[4]。虛擬染色色素內鏡進一步細分為光學彩色內窺鏡和數字彩色內窺鏡，光學虛擬染色色素內鏡利用光學過濾器處理內窺鏡光源，通過組織對特定波長光的吸收來增強和促進局部黏膜血管的可視化。相比之下，數字虛擬染色色素內鏡使用計算機預處理器和后處理器處理內窺鏡圖像，從而提高黏膜毛細血管圖案的對比度并增強黏膜表面圖案形態[4]。

2.3 窄帶成像內鏡技術窄帶成像內鏡（NBI）使用光學過濾器過濾掉寬帶紅光，保留窄帶藍光和綠光，通過血紅蛋白對其吸收提供黏膜血管增強圖像。NBI對黏膜血管具有很強的顯示性，可以通過觀察局部黏膜血管形態及密度改變，區分正常黏膜及病變黏膜[5]。但NBI成像視野較暗，遠距離觀察病變時分辨率較低。

2.4 柔性光譜成像色彩增強內鏡成像技術柔性光譜成像色彩增強內鏡（FICE）也稱多波段成像，是基于光譜圖像處理技術的成像系統，從視頻處理器獲取普通的內窺鏡圖像，并對給定的專用波長的光進行算術處理，并產生圖像，FICE可選擇400～700 nm之間的波長。單波長圖像是隨機選擇的，并分配紅色、綠色和藍色以構建和顯示虛擬增強的彩色圖像。FICE適合遠距離觀察病變，提高病變黏膜與周圍黏膜之間對比度，提高檢出率，但FICE對血管的顯示優勢不如NBI和藍激光放大內鏡（BLI）。

2.5 電子染色與光學增強內鏡成像技術i-scan是一種電子染色內鏡，將后處理算法應用在使用WLE獲得的圖像上，增強黏膜表面和毛細血管圖案的對比度[6-7]。光學增強內鏡（OE）是一種新型電子染色內鏡，其OE模式可以增強黏膜表面結構和血管的觀察效果。i-scan OE系統是最近推出的光學和數字電子虛擬色素內窺鏡的組合，可增強黏膜和血管的細節使用數字預處理和后處理，觀察胃腸道黏膜及血管細微變化，評估病變腸段黏膜模式及血管模式。與普通白光內窺鏡相比較，在評估組織活動性應用方面優于普通白光內窺鏡。根據觀察到的病變腸段黏膜及血管，可使用放大內鏡評分進行活動性評估[8]。Arndt等應用i-scan OE新型放大內鏡評分對克羅恩病黏膜模式及血管模式進行評分，表明放大內鏡聯合光學染色內鏡所觀察到的CD內鏡下活動性與IBD患者的組織學活動性有很強的相關性[9]。

2.6 聚焦放大內鏡成像技術聚焦放大內鏡（CLE）可以在亞細胞水平上可視化結構，自2003年推出以來，CLE已成為一種可用于各種疾病的精確組織學實時活體成像的先進內窺鏡檢查技術。在局部或全身注射造影劑后，CLE會向組織發射低功率藍色激光，然后從組織反射并通過相同的檢測系統重新聚焦在檢測系統上。以放大1 000倍的顯微成像觀察局部結構[10]。應用CLE可用于觀察炎癥性腸病腸道黏膜的上皮細胞間隙。但CLE需要應用熒光劑，且價格昂貴，對操作醫師水平要求高，使其臨床應用受到限制[11]。

2.7 細胞內窺鏡成像技術IBD的炎癥活動不僅在臨床上表現出一系列炎癥癥狀、在內鏡下顯示炎癥部位黏膜及血管模式改變，還涉及細胞學改變，炎癥細胞及免疫細胞聚集，普通內窺鏡檢查無法有效區分各類細胞，而細胞內窺鏡（EC）可放大1 400倍，觀察局部上皮結構，細胞特征（大小、分布），血管形態及對局部黏膜進行細胞學分析(細胞形態、細胞核大小、形態及核漿比例)，可動態觀察IBD病變黏膜中浸潤的炎癥細胞[12]。與普通內窺鏡檢查相比，可更加有針對性地指導靶向活檢，更加準確評估病變活動性，提高可重復性，但同時EC診斷準確度對操作者專業能力限制，在不同操作者之間存在一定差異。

2.8 藍激光放大內鏡成像技術“LASEREO”是2012年富士公司開發的一種新型內鏡系統，它使用半導體激光作為光源，具有窄帶光觀察功能，無需定制濾光片。其工作原理是通過被血紅蛋白選擇性吸收的未經過濾的短波長藍光和黏膜對光線反射增強顯示局部黏膜血管分布及黏膜細微結構。LASEREO系統由一個光源、一個處理器和一系列特殊的示波器組成。光源有兩種類型的激光器，波長分別為410、450 nm和峰值波長范圍分別為（410±10）nm和（450±10） nm。此外，兩個帶寬都小于大約2 nm。強激光與450 nm波長的激光和熒光燈的組合為白光成像提供了足夠的照明度。410 nm波長的激光用于BLI窄帶觀察用激光。藍激光放大內鏡具有4種成像模式，白光成像模式、聯動成像模式、藍激光成像模式、明亮-藍激光成像模式，在用于臨床觀察時，可根據病變情況由內鏡醫師對四種成像模式進行自由切換，以達到對病變區域的最佳觀察效果[13]。聯動成像運用不同波長的白光用激光和窄帶閾用激光，同時進行發射，反射在黏膜表明血管和黏膜表面成像的圖像處理功能，即在BLI基礎上加入紅色信號進行病變觀察，識別黏膜顏色微小色差。聯動成像使略發紅的區域更紅，發白的區域更白，使顏色的擴張和縮小同時進行。所以通過聯動成像可在獲得黏膜表面血管、黏膜表面構造強調信息同時，對發紅的部位起重點強調作用，從而協助臨床進行診斷。藍激光放大內鏡使用窄帶聯合白光成像，彌補FICE和NBI不足，以其對黏膜微血管系統的清晰顯示，首先用于消化道早期腫瘤篩查。Naohisa等[14]應用BLI對314結直腸息肉病患者進行分析，結果表明BLI對增生性息肉、腺瘤、黏膜內癌、黏膜下癌具有較高診斷準確率，其中對增生性息肉檢出率為100%，此外在未放大的腫瘤和非腫瘤直徑＜10 mm息肉的診斷準確率高于白光，為95.2%。近年來藍激光放大內鏡應用逐漸擴展到IBD領域，CD累及的組織在固有層及黏膜下層可見毛細血管、小靜脈擴張、增殖、重塑，可伴黏膜內出血或血管破裂伴管腔內出血，回腸末端黏膜絨毛改變，絨毛變形肥大，形態不規則，嚴重時出現糜爛壞死潰瘍改變，絨毛內血管呈螺旋、鋸齒狀，絨毛內或絨毛間出血等[15]。藍激光放大內鏡增強對黏膜血管微細結構的顯示，其比WLI更能易發現擴張、迂曲、增殖的血管和病變的黏膜絨毛，藍激光成像系統作為一種新型內窺鏡成像系統，目前在國內各大內鏡診治中心尚未得到普及，且BLI對內鏡操作醫師要求較高，對各種病變黏膜微細結構改變及BLI內鏡操作熟練掌握，使得二者結合受到挑戰。

3 克羅恩病黏膜血管改變

腫瘤性病變及炎癥性病變常表現為血管增殖，內皮細胞激活使血管通透性增加，滲出增加，趨化因子細胞因子表達，炎癥細胞、免疫細胞募集，毛細血管增殖及毛細血管、小靜脈重塑，導致炎癥組織微血管床擴張。有研究提出，血管生成可作為炎癥性腸病發病機制的新組成成分，微循環在炎癥過程的起始和持續中均發揮重要作用[16-17]。克羅恩病累及的組織在固有層及黏膜下層可見大量擴張的血管，可伴黏膜內出血或血管破裂伴管腔內出血，回腸末端黏膜絨毛改變，絨毛變形肥大，形態不規則，嚴重時出現糜爛壞死潰瘍改變，絨毛內血管呈螺旋、鋸齒狀，絨毛內或絨毛間出血等[9]。血管化、血管重塑與炎癥是相互依賴的過程[16]。

4 克羅恩病臨床、內鏡、組織學活動性評估

目前常將臨床緩解作為臨床診療和試驗研究的觀察指標及終點，但有研究表明部分患者在達到臨床緩解后，體內炎癥過程仍然繼續進展，因此黏膜愈合逐漸得到重視，有研究者建議將黏膜愈合作為觀察治療進展的另一重要指標，然而達到黏膜愈合的患者群體中，仍有一部分患者表現為持續組織學炎癥，常需病理活檢才能準確評估，增加了患者檢查時間和經濟負擔[18]。以臨床癥狀評估的臨床緩解、以黏膜愈合評估的內鏡下緩解、以病理活檢評估的組織學緩解，是評估CD緩解的三大重要方法，隨著內窺鏡技術及設備不斷發展，使達到鏡下評估的疾病活動性與組織學活動性保持一致成為可能。下面將從CD的臨床活動、內鏡下活動度及組織學活動度等三方面對CD活動性進行介紹。

4.1 克羅恩病的臨床活動性評估對于CD臨床活動性的評定，目前尚無統一共識，包括克羅恩病活動指數（CDAI），哈維·布蘭德指數（HBI），Van Hees Index，肛周疾病活動指數（PDAI）及針對瘺管的分級等，臨床上應用較多的是CDAI。

4.1.1 克羅恩病活動指數評分系統CDAI是目前較為廣泛的被用于判斷CD臨床活動性的評分系統，主要依據患者1周內出現水樣或稀便次數、腹痛、腹部包塊等的天數，乘以相應的倍增因子，乘積加以總和，得到疾病活動指數總評分。總分值0～600，＜150為緩解期，150～219為輕度活動期，220～450為中度活動期，＞450為嚴重期，分值越高，病情越嚴重[19]。

表1 克羅恩病活動指數（CDAI）計算表

4.1.2 其他評分系統其他評分系統如HBI是較CDAI更為簡單的評分系統，還有用于肛周病變評分的PDAI，其根據分泌物、疼痛、性功能障礙、肛周病變、硬結程度對肛門周圍病變進行評分。除此之外，還有針對瘺管的評分，目前尚無針對這些評分系統的共識。

4.2 克羅恩病的內鏡下活動性評估CD內鏡下活動性的評估由醫生在內窺鏡檢查期間根據觀察到的消化道黏膜、血管改變，依據CD的內窺鏡下評分系統得到，該評分可由進行內窺鏡檢查的醫師進行，也可由另一位臨床醫師或影像醫師進行。常用的內窺鏡評分系統有CD內鏡嚴重程度指數評分系統（CDEIS）和CD簡單內鏡評分系統（SESCD）[20]。

4.2.1 克羅恩病內鏡嚴重程度指數CDEIS是20年前由法國炎癥消化指數組(GETAID)開發的唯一經過驗證的CD內鏡活動評分系統，已被作為內鏡下判斷CD活動性的金標準，它復雜且耗時，因此不適合常規使用。CDEIS將結腸鏡所能觀察到的病變分為5個部分：直腸、乙狀結腸、左半結腸、橫結腸、回腸及右半結腸，內鏡檢查時主要描述9種病變：假息肉、潰瘍愈合、明顯紅斑、明顯黏膜腫脹、阿弗他潰瘍、淺潰瘍、深潰瘍、潰瘍性狹窄、非潰瘍性狹窄（觀察到以上項目即可作為該腸段受累）。主要根據深/淺潰瘍的有無、每10 cm腸段中表面受累腸段平均長度、每10 cm腸段中潰瘍累及腸段平均長度在腸段上述5部分依如下表格進行評分：

表2 克羅恩病內鏡嚴重程度指數（CDEIS）計算表

4.2.2 克羅恩病簡單內鏡評分SES-CD較CDEIS簡單，可重復。與CD內窺鏡嚴重程度指數之間顯示出很強的相關性，目前應用較為廣泛，SES-CD主要評估4個內窺鏡項目：潰瘍大小、潰瘍表面積及比例、病變腸段表面積比例、狹窄，每個項目0～3分，最高為56分，分值越高，病情越嚴重[23]。0～2提示緩解期，3～6提示輕度活動期，7～15提示中度活動期，＞16提示嚴重活動期，見表3。

表3 克羅恩病簡單內鏡評分（SES-CD）計算表

4.2.3 放大內鏡評分i-scan OE放大內鏡評分是一種關注血管和黏膜模式的新型光學增強評分[24]，涉及黏膜模式和血管模式評估，其將血管模式（VP）和黏膜模式（MP）分別分為1～4級，對應1～4分。計算血管模式及黏膜模式下得分總和，總分2～8分，MP+VP=2為緩解期，3～4分為輕度活動期，5～6分為中度活動期，7～8分為重度活動期[9]，見表4、表5。

表4 克羅恩病的放大內鏡評分計算表

表5 克羅恩病的回腸末端放大內鏡評分計算表

4.3 克羅恩病組織學活動度評估組織學評分指數是在結腸鏡檢查期間，根據內窺鏡醫師對腸道黏膜病變的評估，在可疑病變黏膜區域鉗取活檢標本，送病理檢查。由有經驗的病理醫師對標本進行處理分析，根據活檢標本的顯微鏡下表現，評估疾病的組織學活動性。

結直腸全球組織活動度評分（GGHAS/IGHAS）：評分系統復雜，且尚未得到有效證實，較少應用于臨床。

改良萊利指數（mRI）：在潰瘍性結腸炎Riley評分基礎上，加入克羅恩病特征性病理改變。即針對急性炎癥細胞浸潤、隱窩膿腫、黏蛋白耗竭、表面上皮完整性、慢性炎癥細胞浸潤、隱窩結構不規則6個潰瘍性結腸炎組織學特征，以及淋巴細胞聚集體、肉芽腫、嗜酸性粒細胞數量3個克羅恩病典型組織學特征對疾病組織學炎癥進行分級。總評分≤4為緩解期，≥5為活動期，5～9為輕度活動期，10～18為中度活動期，≥19為嚴重期[9]。

5 展望

CD的臨床緩解、黏膜愈合內鏡下緩解，與組織學活動性之間尚未統一，隨著內窺鏡技術和設備的發展，有望使內窺鏡下對CD活動性的判斷與組織學活動性保持一致，并開發驗證疾病活動與緩解的內鏡下炎癥活動指數臨界值，指導臨床試驗的觀察終點。