中國與世界范圍流行病學的建立

〔美〕方立安(Lyle Fearnley)

1957年的流感大流行，即人們常說的“A2流感”或“亞洲流感”大流行，是世界衛生組織新建立的世界流感網絡第一次有機會監測病毒性流行病。在這篇小文章中，我將描述中國如何追蹤到那次疫情的幾個源頭之一，并揭示中國科學家在新病毒起源研究中所作的至關重要的貢獻。在病毒學家朱既明博士的領導下，中國科學家提出了關于流感大流行如何發生的新理論，包括動物與新病毒出現之間可能存在重要關聯的理論假設。可惜的是，因為冷戰時期的地緣政治，1971年10月以前，中華人民共和國既不是聯合國成員，也不是其下屬國際機構(包括世衛組織)的成員，所以國際科學界沒能及時收到中國病毒學家的研究成果。通過大力推介朱既明關于流感的研究，本文意在展現1957年以后中國如何成為流行病研究領域的另一個“世界中心”。

世界流感實驗室網絡

世衛組織是1945年聯合國國際組織會議的產物。既是醫生又是外交官的施思明(中華民國外交官施肇基的兒子)最早提議建立世衛組織。與之前的國際性衛生組織不同，世衛組織有著全新的“世界公民”“世界衛生”夢想和理念。(1)參見Lee，K.(2009).The World Health Organization(WHO).London：Routledge，p.12；Wu，Harry Yi-Jui(2015).“World Citizenship and the Emergence of the Social Psychiatry Project of the World Health Organization，1948-c.1965”.History of Psychiatry，26(2)，pp.166-181。到20世紀40年代后期，世衛組織已經大體建成，監測流感疫情成為其實現“世界衛生”理念的重要路徑之一。

“世界流感項目”(現已更名為“全球流感監測與反應系統”)——如其名稱所示——是40年代后期世衛組織設立的早期研究項目之一。其設計宗旨是形成一個世界范圍的實驗室網絡，該網絡能夠分離和識別流感病毒，然后將試驗報告和病毒樣本送到位于倫敦的“世界流感中心”。按照安德魯斯(C.H.Andrewes)博士的說法，當時的設想是：

人們或許希望在一種流行病開始流行時，能夠從中分離出一個毒株，將它移植到營養細胞中生長并及時生產出一種疫苗，在流行病結束之前發揮作用。然而實際上，我們似乎沒有足夠的時間在一個國家里做到這一點。但如果能預見到一種新的，尤其是致命性的流行病即將在國與國之間蔓延，那么或許能及時地生產出疫苗，以保護那些尚未遭到攻擊的國家。(2)World Health Organization.(1947).Minutes of the Fourth Session of the Interim Commission.Official Records of the World Health Organization，p.194.

剛開始的時候，世界流感中心臨時設在倫敦的英國國家醫療研究所里，并任命安德魯斯為主任。雖然倫敦的中心實驗室很專業，但國際實驗室網絡才是世界流感項目提前發出預警的關鍵。在這個國際網絡內，分布在各個國家的實驗室會分離出流感病毒，并寄送病毒樣本到倫敦的中心實驗室。大多數成員國的實驗室都裝備了科技設備，足以“用血清學診斷來區分A型流感和B型流感，從細胞中分離出病毒，并將干燥后的病毒寄送到中心。而倫敦中心和一些地區性實驗室的任務，是研究流感的抗原性變異”(3)World Health Organization.(1947).Minutes of the Fourth Session of the Interim Commission.Official Records of the World Health Organization，p.194.。到1953年，這個國際網絡共有43個國家的54個實驗室加盟，并與東歐和蘇聯的幾個實驗室保持著正式或非正式的聯系。但是這個所謂的“世界流感實驗室網絡”存在著一個巨大裂口：人口眾多的中國大陸不在其中。(4)參見Dehner，G.(2012).Influenza：A Century of Science and Public Health Response.Pittsburgh：University of Pittsburgh Press；Vagneron，F.(2015).“Surveiller et s’unir？The Role of WHO in the First International Mobilizations around an Animal Reservoir of Influenza”.Revue d’anthropologie des connaissances，9-2(2)，pp.139-162。

“從國家到國家”

倫敦世界流感中心成立之時，剛在劍橋大學獲得博士學位的朱既明是其重要研究人員之一。朱既明1917年出生于江蘇宜興，1939年在上海醫科大學獲得學士學位。因為日軍侵略上海，上海醫科大學和其他很多大學、研究所一樣，已于1937年搬遷到云南昆明。所以昆明存在著一個頗具規模的生物醫學研究共同體。(5)參見Brazelton，M.(2019).Mass Vaccination：Citizens’Bodies and State Power in Modern China.Ithaca：Cornell University Press。朱既明大學畢業后，跟隨湯飛凡教授進行研究工作。他們共同發明了一種新型青霉素——這被視為中國“抗生素事業的開端”。(6)《朱既明同志生平簡介》，《中國生物制品學雜志》1998年第1期。1942年昆明暴發霍亂疫情后，湯飛凡和朱既明又一起研究霍亂細菌的血清學類型(7)參見Tang，F.F.et al.(1944).“A study of Vibrio Cholerae Isolated from the 1942 Kunming Epidemic，with Special Reference to Serological Types”.Indian Journal of Medical Research，32(1)，pp.1-8。。1945年，朱既明赴英國劍橋大學讀博士。他的博士論文涉及牛痘病毒、新城疫病毒和流感病毒的紅細胞凝集(8)參見Chu，Chi-Ming(1949).The Mechanism of the Agglutination of Red Blood Cells by the Viruses of Vaccinia，Influenza，and Newcastle Disease.Ph.D.Dissertation，University of Cambridge。。1948年，朱既明取得博士學位，隨后進入在倫敦的世界流感中心，跟從安德魯斯工作。

因為朱既明在實驗室技術和診斷學方面的精湛技藝，世衛組織任命他主持一系列培訓班，培訓對象是來自不同國家、地區的實驗室工作人員。這是世衛組織世界流感項目構建國際實驗室網絡努力的一部分，旨在讓各國科技人員掌握紅細胞凝集新技巧。(9)WHO.(1949).Executive Board：Third Session：World Influenza Centre.Available at：https：//apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/113054/EB3_36_eng.pdf。1948年至1949年冬天，世界流感中心第一次監測流感疫情在歐洲的傳播。通過血凝素抑制試驗和補體結合試驗，朱既明和他的同事們想要“搞清楚來自不同地方的流感病毒株之間的血清學關系”。試驗結果顯示，1947年歐洲疫情期間采集到的所有病毒株都是“抗原性同質的”。所以他們在公開發表的報告中指出，流感是一種“從國家到國家”傳播的流行病，反駁了流感是“地方性疾病”的理論。(10)Chu，C.M.et al.(1950).“Influenza in 1948-1949”.Bulletin of the World Health Organization，3(2)，pp.208-209.按：關于更早的流行病“constitution”理論，參見Mendoholsohn，A.“From Eradication to Equilibrium：How Epidemics Became Complex after World War I，”in Lawrence，C.and Weisz，G.(eds.)(1998).Greater Than the Parts：Holism in Biomedicine，1920-1950.Oxford：Oxford University Press，pp.303-331。

在朱既明及其同事們取得上述成就的同時，中國的解放戰爭即將結束。1950年，朱既明離開倫敦世界流感中心回到祖國。他先被分配到位于北京的中央生物制品研究所，再次與湯飛凡教授合作進行研究，后來又被調往長春生物制品研究所。在20世紀50年代，他參與制定了中國第一個生物制品標準，并為各地生物制品研究所培訓了一批研究人員。1952年，他參加了旨在反制美國軍隊細菌戰的愛國衛生運動。(11)參見Rogaski，R.(2004).Hygienic Modernity：Meanings of Health and Disease in Treaty-Port China.Berkeley：University of California Press；Yang，N.(2004).“Disease Prevention，Social Mobilization，Spatial Politics：The Anti Germ-Warfare Incident of 1952 and the‘Patriotic Health Campaign’”.The Chinese Historical Review，11(2)，pp.155-182。與此同時，他繼續進行流感研究工作，特別是流感疫苗的研制(12)《朱既明同志生平簡介》，《中國生物制品學雜志》1998年第1期。。

1957：“亞洲流感”

1957年5月5日，世界流感中心收到黑爾(J.H.Hale)博士——馬來亞大學(在新加坡)的一位醫學研究人員——的電報，報告新加坡正經歷一次流感“全面暴發”，并承諾會把所有采集到的病毒株送到世界流感中心(13)Hale to Payne，5 May 1957.WHO Archives，ARC010-3，Centralized Files，3rd Generation，Sub-fonds 3，Box I2-418-12.。隨后在倫敦中心實驗室里，安德魯斯和他的研究團隊從馬來亞流感病毒株中識別出一種A型流感新變種(14)新加坡當時是馬來亞的一個城市。。5月24日，世衛組織向所有參與世界流感項目的實驗室發出電報稱，“在馬來亞采集到的病毒株顯然是一個A型病毒的新變種，與最近獲得的其他病毒株存在著若干方面的差異”(15)參見Dehner，G.(2012).Influenza：A Century of Science and Public Health Response.Pittsburgh：University of Pittsburgh Press。，并把新的變異病毒株稱為“A2”或“亞洲”變異病毒株。

因為病毒株發生了新變異，所以世衛組織估計絕大多數人沒有免疫力，新病毒遲早會引發一次全球性的流感大流行。在接下來的幾個月里，世界流感中心繼續收集并核實世界各地的流感疫情報告(16)參見世衛組織《疫情周報》(Weekly Epidemiological Record)1957年第23期至第52期、1958年第1期至第13期。。一份世衛組織后來發布的小冊子提到，在“全世界獲悉了”這次疫情后，“所有地方的健康服務設施都處于緊急狀態。新病毒所到之處都受到嚴密監控，有些國家甚至預測到它抵達的時間并嚴陣以待”(17)英文原文是：“Health services were on the alert everywhere.It was carefully followed as it spread across the world，and in some countries its arrival was even predicted and awaited.”參見WHO.(1959).“Influenza：Introduction”.Bulletin of the World Health Organization，20(2-3)，pp.183-185。。

對1957年流感疫情的監控，使得識別一種新病毒變種與觀察它在全球范圍擴散的工作合二為一，由此產生了一種多樣態的全球地理學，它能夠及時反映疫情出現的地點及其擴散情況。

不過1957年的大流行也暴露了世界流感監測網絡的短板，尤其表現在推斷變異病毒的“源頭”問題上。雖然最早的疫情報告來自新加坡，但世衛組織的專家并不認為新加坡是變異病毒的源頭。根據香港報紙的報道，香港流感疫情的暴發比新加坡更早，所以世衛組織懷疑變異病毒來源于中國某個地方。(18)參見World Health Organization.(1957).Weekly Epidemiological Record，19，p.241；Dehner，G.(2012).Influenza：A Century of Science and Public Health Response.Pittsburgh：University of Pittsburgh Press。然而很不幸，當時中華人民共和國并未被聯合國及其下屬的任何國際組織接納，結果在1957年流感大流行期間，世衛組織和倫敦世界流感中心沒有收到來自北京的報告。按照世衛組織傳染病專家佩恩(A.M.Payne)的說法，“由于世衛組織建立了一個幾乎涵蓋整個世界的實驗室網絡，所以1957年的流感成為第一個有可能運用現代病毒學技術加以研究的流行病。然而頗具諷刺意味的是，一個值得重點關注的地區卻恰好被世界流感項目所遺漏”(19)Payne，A.M.(1958).“Some Aspects of the Epidemiology of the 1957 Influenza Pandemic”.Proceedings of the Royal Society of Medicine，51(1009)，p.29.。

事實上，中國的科學家們已經在兩個月前發現了疫情，并識別出了新的變異病毒。這在很大程度上應該歸功于朱既明博士的科學研究工作。1957年3月，長春暴發流感疫情，朱既明和他的實驗室迅速從病人身上提取到幾種病毒，并從中識別出一種與A型流感病毒類似的病毒。更重要的是，他們“完全看不出新病毒與以前發現的病毒有何關系”(20)朱既明等：《1957年流行性感冒流行的病毒類型和性狀Ⅰ.長春分離的病毒》，《科學通報》1957年6月30日。。朱既明稱其為“異常的變體”(21)參見Chu，Chi-Ming(1958).“The Etiology and Epidemiology of Influenza：An Analysis of the 1957 Epidemic”.Journal of Hygiene，Epidemiology，Microbiology，and Immunology，2(1)，pp.1-8。按：最后一頁的一個注釋顯示，刊物在1957年12月2日收到這篇論文。，認為它是1946年A型流感流行以來見到的“最顯著的”變異(22)朱既明等：《1957年流行性感冒流行的病毒類型和性狀Ⅰ.長春分離的病毒》，《科學通報》1957年6月30日。，很難用抗原變化過程中逐年積累的變異解釋。世衛組織的佩恩在后來的一篇論文中稱贊這是一個巨大的科學成就：“很顯然，中國的研究者們已經識別了這種在其他地方也有報告的病毒的絕大多數重要特征。然而不幸的是，直到這種流感已經大范圍肆虐之時，世界各國并未獲得中國方面的信息。否則，我們會有兩個多月的時間做好準備。”(23)參見Payne，A.M.(1958).“Some Aspects of the Epidemiology of the 1957 Influenza Pandemic”.Proceedings of the Royal Society of Medicine，51(1009)。國際流感專家韋伯斯特(R.G.Webster)和拉弗(W.G.Laver)后來回憶，“朱博士最早發現流感病毒所發生的重大抗原變異”，第一次揭示了我們現在熟知的伴隨流感基因進化的“突變”(mutation，指由長期積累的基因錯誤導致的巨大變化)和“轉變”(shifts，指由急劇的基因片段重組導致的巨大變化)之間的區別(24)Laver，G.and Webster，R.(1999).“In Memoriam：Chu Chi Ming(1917-1998)”.Virology，255(1)，p.1.。朱既明的研究成果表明，20世紀五六十年代的中國并不是世界范圍流感流行病學的偏遠荒漠，而是另一個“世界中心”。

朱既明的貢獻遠不止這些。他在1958年發表于一家捷克斯洛伐克期刊的論文中，不但明確指出“新病毒其實起源于中國”，而且解釋了這種新病毒“如何出現和為什么出現”。他寫道，這個新變種的抗原變異如此之大，不可能是流感每年在人群中流行所積累的突變。作為替代性答案，他推測“某種未知的動物宿主是這種奇異變體的源頭”。由此，朱既明成為最早提出“流感可能起源于動物傳染病”假說的學者之一。他的研究為歷史學家安德森(W.H.Anderson)提出“全球性疾病生態學的本土來源”理論提供了一個重要例證。(25)Anderson，W.(2017).“Nowhere to Run，Rabbit：The Cold-War Calculus of Disease Ecology”.History and Philosophy of the Life Sciences，39(2)，p.13.

“病毒生態”與“世界流行病學”

20世紀70年代，全球地緣政治再次發生變化：1971年，聯合國通過2758號決議，宣布中華人民共和國恢復在聯合國的合法地位，并把“蔣介石的代表”驅逐出所有聯合國機構——包括世衛組織。

沒過多久，世衛組織為考察中國保健制度和開展科學交流，不斷派出專家和官員代表團訪華。大多數代表團關注的議題是初級衛生保健制度和備受贊譽的“赤腳醫生”制度等(26)關于赤腳醫生，參見Fang，Xiaoping(2012).Barefoot Doctors and Western Medicine in China.Rochester：University of Rochester Press。。不過，也有一些來訪的國際代表團專注于流感防治問題。比如1972年9月，澳大利亞流感專家韋伯斯特和拉弗訪問中國期間會見了朱既明，并在北京生物制品研究所“待了一整天”。當時朱既明在該研究所主持一個病毒研究實驗室。他幫著翻譯韋伯斯特和拉弗的科學講座，向他們提供有關中國免疫接種和疾病監測的信息，甚至還共享了其實驗室保留的1957年流感病毒樣本。(27)參見CTS Agreement with the John Curtin School of Medical Research，Canberra，Australia，in Respect of Ecological Study of Influenza，January12，1973.WHO Archives，I2/181/12；Laver，G.(2002).“Influenza Virus Surface Glycoproteins，Haemagglutinin，and Neuraminidase：A Personal Account”.Perspectives in Medical Virology，7，pp.31-47。

80年代，朱既明在北京協辦“流感生態學”國際會議，一些流感研究領域的頂尖專家應邀來到中國。朱既明還帶領研究團隊開展針對家鴨、野鴨和豬的“病毒普查”。這些普查獲得了一大批不同種類的流感病毒樣本，包括從家鴨身上提取到的“多種A型流感病毒亞型”。他的實驗結果與他提出的理論假設一致：禽流感和豬流感病毒在人流感病毒“新亞型的起源中扮演了重要角色”。(28)參見Guo，Yuanji et al.，“Influenza Ecology in China，”in Laver，W.G.(ed.)(1983).The Origin of Pandemic Influenza Viruses：Proceedings of the International Workshop on the Molecular Biology and Ecology of Influenza Virus Held in Peking，China，November 10-12，1982.New York：Elsevier。

在其職業生涯中，朱既明為人類認識流感大流行——事實上，還包括其他許多病毒性流行病的大流行——作出了三個卓越貢獻：第一，他發現，流感病毒的抗原性“轉變”使得大范圍的社區傳播成為可能，進而將引發全球性的疫情。第二，他為以下理論假設提供了證據——新亞型病毒株的出現，可能與病毒從動物宿主外溢到人類有關。第三，他積極參與許多國際合作項目，與國際同行分享病毒數據和研究結果，努力避免流感大流行或對已經出現的疫情加以遏制。所有這些貢獻，不僅為世界各國科學家應對近30年來反復出現的高致病性禽流感奠定了基礎(29)中國和國際科學家關于禽流感的合作，參見Fearnley，L.(2020).Virulent Zones:Animal Disease and Global Health at China’s Pandemic Epicenter.Durham：Duke University Press。，而且對調查新冠病毒源頭頗有助益。

“實踐，特別是最近十年的實踐，”朱既明和他倫敦世界流感中心的同事在1950年發表的論文中寫道，“使我們確信流感的流行病學研究必須建立在世界一體的基礎之上。”(30)Chu，C.M.et al.(1950).“Influenza in 1948-1949”.Bulletin of the World Health Organization，3(2)，p.187.即使在當下各國共同抗擊新冠肺炎疫情大流行的斗爭中，朱既明等人70年前的論斷依然是顛撲不破的真理：建立一個真正的“全世界的”流行病學以應對不斷出現的新病毒，依然是一個至關重要、有待實現的目標。