萬謨彬：擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療適應證的幾個相關問題

本刊記者:陳詞

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萬謨彬：海軍軍醫大學（原第二軍醫大學）第一附屬醫院（上海長海醫院）感染科主任醫師，教授。

曾長期擔任本學科主任和學科帶頭人。從事感染病和肝臟病專業臨床工作近40年，對常見感染病和慢性肝病診治有豐富經驗，特別是對病毒性肝炎的診治及抗病毒治療有獨到的見解。

曾連續多屆擔任中華醫學會感染病分會委員（第6-9屆）；擔任上海市醫學會感染病專業委員會副主任委員和感染與化療專業委員會副主任委員；擔任解放軍醫學會傳染病專業委員會常委。是上海市醫學會資深會員。還曾擔任中華傳染病雜志和中華肝臟病雜志編委，感染與化療雜志副主編。

曾與全國著名專家一道參與或執筆中國《慢性乙型肝炎防治指南》和《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》。曾獲中華醫學科技獎，上海市醫學科技獎，軍隊科技進步獎等獎項。

記者問：2019年更新的慢性乙型肝炎防治指南對擴大抗病毒治療適應證有具體的推薦意見，主要表現在哪些方面？

萬謨彬教授：我國2019年更新的慢性乙型肝炎防治指南是一部具有中國特色的創新性指南，跳出了以往國內外相關領域指南的束縛，提出了適合中國國情的抗病毒治療適應證?？梢杂脙蓚€字來概括2019年更新版指南的特點，就是“寬”和“嚴”?！皩挕本褪侵缚共《局委煹倪m應證更寬了、受益人群擴大了；“嚴”就是判斷抗病毒治療的應答標準更嚴了，需要用國際公認的病毒定量檢測方法來評判療效和病毒學應答，從而使部分治療期間一直處于低水平病毒（LLV）狀態的患者通過調整治療方法提高病毒學應答。2019年更新版指南對于擴大抗病毒治療適應證具體體現在推薦意見6、7、8中。推薦意見6是血清HBV DNA 陽性、ALT持續異常（＞ULN）且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療(B1)。我的理解有二點：一是去除了以往國內外相關指南中對于抗病毒治療適應證中對于病毒定量的下限的要求，體現了有病毒就要治療、病毒水平低更要治療和更好治療的內涵：二是去除了啟動抗病毒治療時患者ALT水平2倍以上升高的要求，提示只要ALT升高就意味著進入了免疫清除期，就應該啟動抗病毒治療。體現了ALT升高就要治療的內涵。推薦意見7是對于血清HBV DNA陽性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議抗病毒治療(A1) 。這條推薦意見其實包括兩個部分內容，一是指代償期乙肝肝硬化患者，推薦有病毒就要治療，無論ALT水平高低；二是指失代償期乙肝肝硬化患者，推薦只要HBsAg陽性就要治療，意味著病毒檢測不出也要治療，無論ALT水平高低。對于檢測不出病毒的患者抗病毒治療意義主要在于防止病毒再激活，減少肝衰竭風險。推薦意見8是血清HBV DNA陽性、ALT正常，有下列情況之一者建議抗病毒治療：（1）肝組織學檢查提示明顯炎癥和（或）纖維化［G≥2和（或）S≥2］（A1）;（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡＞30（B1）;（3）ALT持續正常、年齡＞30歲者，建議肝纖維化無創診斷技術檢查或肝組織學檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化（A1）;（4）HBV相關肝外表現（如HBV相關性腎小球腎炎等）(B1）。這里的重點是第二條，只要家族史和年齡都符合，即使ALT/AST正常也要治療。以上關于擴大抗病毒治療適應證的推薦意見，我歸納成為四句話，就是1.檢得出病毒要治療；2.檢不出病毒也要治療；3.ALT升高要治療；4.ALT正常也要治療。每一句話都有具體的內涵，前面已經提及，這里就不再贅述。

記者問：世界衛生組織提出了2030年消除病毒性肝炎的危害的目標，為了盡快實現這個目標，是否需要進一步擴大抗病毒治療人群？

萬謨彬教授：2019年更新版指南對于擴大抗病毒治療適應證起了非常重要的作用，是一個良好開端，對進一步擴大治療適應證必定有巨大推動作用。持續病毒感染是慢性乙型肝炎的主要致病因素，控制病因是主要的治療手段。理論上講，應當是有病毒就要治療。由于以往的抗病毒藥物的療效、安全性和可及性等原因，對抗病毒治療的適應證形成共識，主要建議對免疫清除期或病毒再激活的患者實施治療。隨著抗病毒治療藥物研發和臨床應用的進展，已經確定目前臨床應用的一線藥物具有強效低耐藥、或無臨床耐藥的特點，甚至對優勢人群治療可以達到臨床治愈的目標。部分以往等待時機或暫緩治療的患者在接受治療后也能取得明顯療效，客觀上提出了擴大治療人群的需求。世界衛生組織提出了2030年消除病毒性肝炎的危害的目標，客觀上為進一步擴大抗病毒治療人群提出了更為迫切的要求。免疫耐受期和免疫控制期患者是否需要抗病毒治療是備受臨床關注的問題，2019年更新版指南對于處于以上二期的慢性HBV攜帶狀態和非活動性HBsAg攜帶狀態患者的管理有明確的推薦意見。指出慢性HBV攜帶狀態因處于免疫耐受期，患者肝內無炎癥活動或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦進行抗病毒治療。但需要強調，一部分免疫耐受期患者可能會進入免疫清除期而出現肝炎活動。非活動性HBsAg 攜帶狀態處于免疫控制期，但仍有發展成HBeAg 陰性CHB的可能，且長期隨訪仍有發生HCC的風險。我是從兩方面來理解這個推薦意見的。一是免疫耐受期患者由于效果不好，可以等待時機或暫緩治療。但有一部分患者可能逐漸進入免疫清除期出現肝炎活動，對于這部分患者可以實施治療。二是非活動性HBsAg攜帶狀態，又稱HBeAg陰性慢性HBV感染，表現為血清HBsAg陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性，HBV DNA＜2×103IU/ ml，HBsAg ＜1×103IU/ml，ALT和AST 持續正常，影像學檢查無肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動指數(HAI)評分＜4或根據其他半定量計分系統判定病變輕微。這部分患者一般是處于免疫控制期，但有部分仍有發展成為或本身就是HBeAg陰性慢性乙型肝炎。那些HBV DNA＜2×103IU/ml，但仍可以檢出病毒的患者就是低水平病毒復制（LLV）、有疾病進展風險的人群，應當實施治療。因此，建議將這二部分患者擴大到抗病毒治療人群中。

記者問：ALT正常但病毒陽性的患者需要抗病毒治療嗎？

萬謨彬教授：慢性乙型肝炎是否抗病毒治療的根據是患者有沒有病毒復制，而不是ALT有沒有升高，有病毒就要抗病毒治療是基本原則，是否立即治療只是時機問題。ALT不是判斷是否需要抗病毒治療的指標，最多只能為是否立即治療及預測評估療效提供參考。更為重要的是ALT作為炎癥評估指標常常不準確，有肝臟炎癥但ALT正常很常見。因此以ALT是否正常作為抗病毒治療啟動指標可能貽誤最佳治療時機。2019年更新版指南已經推薦了ALT正常也治療的人群，即30歲以上和有肝硬化或肝癌家族史的患者。個人認為還有更多的ALT正常的患者應當納入到抗病毒治療的人群中。盡管免疫耐受期患者的ALT水平正常，但大量的臨床研究數據提示ALT正常不等于免疫耐受，相反相當比例的ALT正?；颊叨加幸欢ǔ潭鹊母闻K炎癥和纖維化，如果不及時治療必定會有疾病進展風險。有二類患者盡管ALT正常也應當立即抗病毒治療，即HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者和中低水平病毒復制的慢性乙型肝炎患者。所謂中低水平病毒復制的標準指是小于免疫耐受期感染者的病毒水平，即HBV DNA＜2×107IU/ml。其根據就是這兩類患者都不是處于免疫耐受期，已經有免疫清除和肝臟炎癥或有疾病進展的風險。最近形成并發表的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》也明確提出了對HBV DNA陽性的ALT正?；颊呖共《局委煹慕ㄗh，即男性30 U/L以上和女性19 U/L以上的ALT正常患者啟動抗病毒治療。

記者問：《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》中建議對不確定期患者抗病毒治療。請萬教授談談您的看法。

萬謨彬教授：慢性乙型肝炎的自然病程分為經典的四期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動期。但仍有少部分患者無法準確地歸入到這四期中，因此對未經治療的慢性HBV感染者隨訪1年，HBV DNA和ALT的水平消長模式不同于四個經典分期者定義為不確定期。其實不確定期患者有一點是確定的，那就是確定不屬于免疫耐受期。因此《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》中建議對不確定期患者實施抗病毒治療，是有根據的。我個人認為，從抗病毒治療角度考慮，便于臨床，特別是基層醫生掌握和操作，慢性乙型肝炎感染者只需要分為二期，即免疫耐受期和非免疫耐受期，后者包括了免疫清除期、免疫控制期、病毒再激活期，以及不確定期的所有感染者。免疫耐受期感染者可以等待時機治療，而非免疫耐受期患者只要檢出病毒就應當立即啟動治療。根據這種分期來指導治療的關鍵在于如何鑒定出免疫耐受期的感染者。我個人總結了兩句話，簡便易記好操作，即“一大三高二正常，小姑娘或少年郎”?！耙淮蟆敝复笕枺碒BeAg陽性；“三高”指高病毒載量（HBV DNA＞2×107IU/ml）、高HBsAg定量（＞1×104IU/ml）、高HBeAg定量（＞1×103S/CO）；“二 正?！敝窤LT持續正常和肝組織病理學檢查正常。還有從年齡上講，基本都是男女青少年。只要符合以上所有條件的都應考慮是免疫耐受期，反之就應當考慮是非免疫耐受期。對于非免疫耐受期患者，無論大三陽還是小三陽、無論ALT是否正常，只要檢出病毒就應當建議立即啟動治療。