意識障礙患者意識水平評估方法研究進展

宋薛藝，李哲，王國勝，方明珠，劉明月

(鄭州大學第五附屬醫院康復醫學科，河南鄭州 450000)

意識障礙(disorders of consciousness,DOC)是指嚴重腦損傷導致的意識喪失狀態，主要包括昏迷、植物狀態(vegetative state,VS)/無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)和最小意識狀態(minimal consciousness state,MCS)[1]。目前DOC的發病機制并未完全明確，有研究認為，意識障礙可能是一種“斷開聯系綜合征”[2]。在急性腦損傷后，患者可能會昏迷一段時間，在此期間可能并不知道自己和周圍的環境。昏迷可能發生在腦干網狀系統的結構或代謝損傷，或廣泛的雙側腦損傷之后。昏迷狀態通常不會超過4周，在此之后，患者可演變為腦死亡(即腦干功能永久喪失)，也可完全恢復意識，或轉歸為VS或者MCS。這可能是其病情改善的端點，也可能是進一步恢復意識的一個臨時階段[3]。

1 我國DOC現狀

在中國，DOC的研究和臨床治療開展已有很長的歷史。中國人口基數大，顱腦損傷發生率高，各地區的救治水平參差不齊，導致昏迷而變成DOC的患者人數眾多。而中國的傳統文化思想使得家屬一般不會選擇放棄治療，使得DOC患者的數量更為龐大[4]。我國每年大約新增7～15萬例的DOC患者，總治療費至少需300～500億元/年。DOC患者的精準評估與治療方案的制定及預后預測密切相關，因此，精準評估DOC患者的意識水平尤為重要。

2 DOC的評估

目前臨床常用的意識評估方法，包括行為學量表評估、神經電生理學評估、神經影像學評估以及血清標志物評估。行為學量表便于操作，價格低廉，但主觀性強；神經電生理學及神經影像學評估方法準確性較高，但不易于操作且價格高昂。

2.1 行為學量表評估

針對意識障礙患者，臨床最常用的量表主要包括格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)、全面無反應量表(full outline of unresponsiveness,FOUR)和改良后昏迷恢復量表(the coma recovery scale-revised,CRS-R)等。GCS量表是急性腦損傷患者意識評估的最佳選擇。但其對于鑒別MCS患者并不敏感，且對于如眼外傷等其他原因導致睜閉眼障礙的患者無法精準評估[5]。FOUR去除了GCS中的言語能力，可以鑒別出閉鎖綜合征患者[6]。CRS-R量表可以協助診斷意識水平，指導DOC患者治療方案的制定，并對其預后做出預測[7]。有研究發現，CRS-R對VS和MCS的鑒別較為敏感[8]。此外，還有感覺模式評估與康復技術(sensory modality assessment and rehabilitation technique,SMART)量表、WHIM(wessex head injury matrix)量表以及痛覺昏迷(nociception coma scale-revised, NCS-R)量表。WHIM 量表能夠發現MCS患者緩慢恢復時的微小行為變化，SMART更適合長期監測患者意識水平的微小變化[9]。

行為學量表在對意識障礙患者意識水平評估的應用中，有一定的局限性。視知覺或運動功能障礙的患者，因無法對特定的指令做出相應的反應，會影響評估的準確性[10]。意識障礙患者的“無反應”并不代表其意識喪失[11]。因此，僅憑行為學量表對DOC患者意識水平評估是極不準確的[12]，有學者研究顯示其誤診率高達40%以上。

2.2 神經電生理學評估

從臨床最常用的神經電生理學評估手段有：腦電圖(electroencephalographic,EEG)、誘發電位(evoked potential,EP)及經顱磁刺激聯合腦電圖(transcranial magnetic stimulation-electroencephalographic,TMS-EEG)。

2.2.1 EEG

2.2.1.1 常規EEG

常規EEG通過分析腦電波的頻率、波幅及波形等特征來對腦功能進行評估，被廣泛用于評估昏迷患者的預后[13]。當腦組織受到損傷后，腦電節律性會發生相應的變化，大腦活動減慢，且與損傷的嚴重程度成正比，多由正常節律的α波轉變為頻率較慢的δ波和θ波。多數研究認為，中度偏慢的腦電頻率，尤其是以α節律為主的腦電背景提示患者預后較好[14]；而重度慢波或腦電波幅彌漫性降低(如彌漫性慢波、爆發性抑制、α昏迷、θ昏迷等)則提示患者預后不良[15]。有學者認為，(δ+θ)/(α+β)比值越大，患者預后狀況越差；(δ+θ)/(α+β)=5.432可作為診斷VS及MCS的界限[16]。Estraneo等[17]對37例UWS/VS患者和36例MCS患者進行了EEG檢查，結果發現，UWS/VS患者的異常腦電節律較MCS患者更明顯。也有學者通過分析DOC患者腦電圖發現，DOC患者的網絡特征為整體信息處理(網絡整合)受損和局部信息處理(網絡隔離)增加，大范圍腦功能網絡的整合程度隨意識水平的降低而降低，但單依據靜息態腦電圖尚無法準確區分VS及MCS[18]。

2.2.1.2 腦機接口(brain-computer interface, BCI)

目前應用最廣泛的是基于EEG的BCI系統，即給予患者某些特定指令，通過EEG記錄患者執行指令時的相關腦電信號，來推測患者意識水平的恢復情況。如出現這些成分則意味著患者成為MCS，功能性交流的出現則意味著意識的恢復[19]。Xiao等[20]對15例DOC患者進行BCI評估，發現BCI可以彌補行為學量表的局限性；二者結合評估患者的意識水平，能夠提高鑒別VC與MCS的準確性。

2.2.2 EP

EP具有較強的客觀性，且可以規避睡眠所產生的干擾。在臨床上，腦干聽覺誘發電位(brainstem auditory evoked potentials, BAEP)、體感誘發電位(somatosensory evoked potentials, SEP)及事件相關電位(event related potential,ERP)是最常用的誘發電位，均可用于評估DOC患者的預后[21]。

2.2.2.1 ERP

ERP是EP的長潛伏期成分，視覺ERP要求坐位且無視覺障礙，聽覺ERP則對患者姿勢要求不高。聽覺ERP主要包括失匹配負波(mismatch negativity,MMN)、P300、N100和N400等[22]。

MMN對意識水平的評估具有一定作用。在一項研究中，MMN對昏迷后恢復的預測靈敏度和特異性分別為89.7%、100%，但目前仍無統一標準將MMN評定結果應用于評定不同意識水平。

P300能反映理解分析等高級思維活動，進而在一定程度上預測DOC患者的預后。多數研究認為，VS和MCS患者的P300潛伏期延長且振幅降低。Soldatovic-Stajic等[23]研究發現，P300潛伏期與患者病情的嚴重程度呈正相關；有學者認為，P300潛伏期可能反映了大腦的效率，P300振幅則反映了高級信息處理或認知能力；還有學者認為，振幅的高低與患者的預后正相關，即振幅越高、預后越好，振幅越低、預后越差[24,25]。

N100是一個巨大的負電位，在沒有任務需求的情況下，由不可預測刺激，尤其是聽覺刺激引起。有研究顯示，在嚴重的TBI中，N100潛伏期正常的患者預后較好，而預后較差的患者潛伏期更長，振幅更低[26]。N400被認為是對一系列有意義刺激的反應，包括視覺和聽覺詞匯、首字母縮略詞、手語符號、圖片、環境聲音和手勢等。

在ERP中，MMN、P300和N100是DOC覺醒的重要預測因素，而N400顯示了高級語義信息處理能力，可能與UWS和MCS的恢復有關。

2.2.2.2 BAEP和SEP

BAEP通過聲音對耳進行刺激，通過電極傳導使神經細胞發生電活動，不受患者生理變化、藥物因素影響，可直接反映腦干功能狀態，卻不能顯示大腦皮層功能，而少數昏迷患者腦干未發生損傷，其聽覺功能仍可正常工作，此時BEAP可能是正常的[27]。但通常潛伏期延長且波幅降低，或Ⅴ波消失的患者，該類患者約90%將發生嚴重預后不良或死亡，或長期處于VS狀態。

SEP能夠檢測大腦半球及丘腦功能的改變，反映相關受損位置神經功能變化。宋合保等[28]對DOC患者進行SEP N20檢測，發現雙側均存在N20的患者預后良好，僅單側存在者病情趨于穩定，而雙側N20均消失的患者死亡率較高、預后極差。有研究認為，BAEP V波和SEP N20成分的缺失可能提示預后不良，但并不代表二者的存在意味著患者意識水平的提高。de Biase等[29]研究發現，部分患者出現 BAEP V波和SEP N20成分，且其CRS-R評分高于其他患者，但差異無統計學意義(P>0.05)，因此不能用于鑒別VS和MCS。BAEP和SEP只能評估初級感覺功能，無法評估記憶、注意及言語等高級認知功能，而高級認知功能才是VS和MCS之間的差異，因此，BAEP和SEP不能用于UWS/VS和MCS的鑒別。

2.2.3 TMS-EEG

TMS-EEG技術可減少常規EEG因環境或藥物等因素產生的干擾。TMS-EEG技術通過EEG記錄經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)作用于特定腦功能區后引發的皮質電活動，反映了腦的有效連接。其優點是時間分辨率高，且不需要受試者主動參與。有研究發現，VS患者出現的是類似深睡眠的基礎反應，而MCS及意識恢復的患者卻是與正常人相似的復雜反應。但該研究僅能鑒別VS和MCS，而MCS及意識清楚的受試者則無法分辨[30]。

TMS-EEG在鑒別VS和MCS方面優于其他評估方法，但其數據偽跡多，且缺乏規范統一的分析方法，因此，TMS-EEG目前尚未能廣泛應用于DOC患者意識水平的評估[27]。

2.3 神經影像學評估

神經影像學評估可以有效避免主觀因素的影響，并且能夠精準辨別出數次評估結果之間的細微變化，在意識水平評估方面有重要價值。現階段用于DOC患者意識水平評估的神經影像學評估方法主要有CT、功能磁共振檢查(functional magnetic resonance image,fMRI)、正電子發射斷層掃描(positron emission tomography,PET)及彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)等。

2.3.1 fMRI

相較通過于單一行為學量表和體格檢查進行意識水平的評估，通過fMRI檢測皮質含氧血紅蛋白濃度評估DOC患者意識水平，提高了診斷的準確性。

靜息態的分析方法不要求受試者執行任何指令，可行性較高。任務態則使用各種形式的刺激測試大腦對各種刺激的反應性[31]。一項對51例DOC患者的研究發現，6個典型靜息態功能網絡的內在功能連通性與CRS-R評分相關，而聽覺網絡中的連通性在22例患者中判斷出幾乎所有的VS患者[32]。一系列研究表明，fMRI可幫助鑒別VS和MCS。有研究發現，DOC患者前扣帶皮質區激活，其中MCS比VS的激活更明顯。前扣帶皮質的信號減低程度與患者意識水平有關[33]。

2.3.2 DTI

DTI可以顯示腦損傷的部位、性質及嚴重程度，相較于常規影像學手段而言，DTI更能發現反映殘余意識的指標，且能排除DOC患者由于自發性運動在常規MRI檢查中導致的偽影[34]。

2.3.3 PET

PET通過測量關鍵腦區的葡萄糖攝取與代謝水平，評估DOC患者不同腦區活動水平及相應的殘余意識。有學者采用18F-氟脫氧葡萄糖PET評價靜息態腦代謝，成功區分VS與閉鎖綜合征[35]。金瑩瑩等[36]在對80例DOC患者的研究中發現，左側半球感興趣區18F-FDG VS組最低，MCS組在丘腦、基底節區顯著高于VS組；但在右側半腦，MCS組除了小腦區，其余感興趣區均高于VS組，這意味著從VS到MCS過程中，最先恢復右側半腦組織的糖代謝，即先恢復右側半腦的腦功能。夏天[38]的研究也印證了這一結論。

靜息態fMRI提高了評估的準確性，而任務態fMRI提高了結果的特異性，但因其對病人的要求高且價格高昂，目前尚未能廣泛應用于意識水平的評估。水腫導致的水分子擴散不均對DTI評估急性腦損傷干擾較大[2]。有文獻表明，機體意識水平恢復的大腦葡萄糖代謝閾值尚不明確，該閾值變化量對意識水平恢復的影響也未得到證實，因此PET對DOC患者意識水平的評估仍需進一步研究[37,38]。

2.4 血清標志物評估

血清標記物測定敏感性強且易于操作。目前評估常用的血清標記物包括神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、S100β、白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等。但此方面的臨床研究較少，未來仍需大量的相關研究。

S100β是中樞神經系統受損的標志物之一，研究表明，血清中S100β水平越高，患者預后越差[39]。NSE是腦損傷的另一標志物，當腦組織受到損傷時，NSE從神經細胞中釋放，因此NSE水平高低可直接反映腦組織受損程度，同時NSE變化量也可作為中樞神經系統損傷的定量指標。然而針對NSE是否能對患者意識水平起到鑒別作用，目前仍不明確。

3 小結

目前，尚沒有可以精確鑒別UWS/VS和MCS的評估方法。行為學量表受患者自身狀況及操作者評估技能干擾，準確性不高；血清標記物對不同病因導致的DOC患者意識水平的評估仍無確切標準；神經電生理學評估手段目前仍不完善，TMS-EEG偽跡較多，且缺乏統一的數據處理方法；BCI假陰性率較高，且DOC患者經常出現覺醒波動、疲勞和注意維持困難，復雜的特定指令或刺激、持續時間以及檢測結果的重復性，往往會影響結果的準確性；神經影像學評估可以補足神經電生理學評估方法的部分缺點，二者結合則可對DOC患者的意識水平進行更精確的評估。總之，未來的研究必定是聯合應用多指標，開展多中心、大樣本的研究，使評估結果更精準。